Dijabetes u trudnoći

Diabetes mellitus, vrlo aktuelna tema današnjice, zaokuplja pažnju još najstarijim civilizacijama. Simptomi i znaci šećerne bolesti opisuju se još u najstarijim zapisima, najčešće kao povećana potreba za unosom tečnosti i učestalo mokrenje. Značajan napredak, posebno u oblasti postavljanja dijagnoze, postiže se saznanjem da je oboleli organ kod dijabetičara pankreas. Savremeni razvoj kliničke dijabetologije se u velikoj meri odražava na učestalost dijabetesa u trudnoći. Pre započinjanja primene insulina, većina bolesnica sa dijabetesom je imala primarnu ili sekundarnu amenoreju, oligo ili hipomenoreju, hipoplaziju genitalnog trakta i funkcionalni sterilitet. Plodnost ovih bolesnica je bilo oko 2%, dok je danas jednaka onoj kod žena bez dijabetesa iste životne dobi.

Prevalencija dijabetesa u celom svetu je velika i ima tendenciju porasta. Ovaj podatak je verovatno posledica promene stila života savremenog čoveka. Ova bolest je bolest savremenog doba, doba veštačke sintetičke hrane, doba manjeg fizičkog kretanja, te doba gojaznosti. Dijabetes tako postaje pretežno oboljenje urbanizovanih i industrijski razvijenih delova sveta, gde se pored visokog ličnog standarda, dostupne nezdrave hrane i smanjenog fizičkog kretanja uočava i poseban vid psihotraume – hronični stres urbanog zivota, a to sve zajedno stvara uslove za nastajanje ove bolesti.

Metabolizam majke, placente i fetusa

Metabolizam ugljenih hidrata je veoma složen proces, on podrazumeva interakciju između egzogenih materija, hormona i razmenu supstrata između relevantnih telesnih organa. U samom procesu učestvuju: glikogenoliza i glukoneogeneza, glukagon, insulin, metabolizam proteina-aminokiseline, metabolizam lipida-holesterol LDL, HDL,VLDL, trigleciridi, humani horionski gonadotropin (hCG), tiroksin, trijodtironin, Humani placentni laktogen (HPL), estrogen, progesteron, hormon rasta i mnogi drugi.

Insulin je hormon koji kontroliše skladištenje i metabolizam materija tokom različitih stanja isporuke i potraživanja. Glukagon i drugi metabolički hormoni mu daju podršku. Nakon obroka, povećana sekrecija insulina olakšava unos i skladištenje glukoze, masnih kiselina i amino kiselina u tkivima osetljivim na insulin. Suprotno tome, deficit insulina dovodi do mobilizacije endogenih materija i do smanjenog skladištenja unetih hranljivih materija. U jetri, vrši supresiju endogene proizvodnje glukoze i promoviše sintezu glikogena i masti. U skeletalnim mišićima i adipoznim tkivima, insulin pomaže skladištenje glikogena i masti, dok istovremeno vrši inhibiciju glikogenolize, lipolize i katabolizma proteina. Kada je ljudsko telo u stanju mirovanja ono zahteva približno jednu kilokaloriju u minutu (1,440 kcal dnevno) da zadovolji osnovne zahteve bazalnog metabolizma. Uz fizičku aktivnost ili produženo izlaganje niskoj temperaturi, ovi zahtevi se mogu povećati dva ili tri puta, zahtevajući brzo dostupne rezerve energije. Period nakon noćnog posta a pre jutarnjeg obroka se naziva postabsorbtivno stanje. Tokom ovog perioda, koncentracije hormona (insulina i glukagona) i supstrata (glukoze, amino kiselina i masnih kiselina) koje su odgovarale na unošenje prethodnog obroka se vraćaju na osnovne vrednosti, a bazalna stopa ukupne potrošnje telesnih energenata je skoro ista kao stopa endogene proizvodnje materija. U postabsorbtivnom stanju, primarno mesto potrošnje glukoze jeste centralni nervni sistem koji je kritično zavisan od neprekidne isporuke glukoze za oksidativni metabolizam. I pored prekida unosa i neprekidne potrošnje glukoze, vrednosti glikemije ostaju u fiziološkom opsegu, jer jetra i u manjoj meri bubrezi otpuštaju glukozu na nivou dovoljnom za potrošnju u tkivima.

Zbog relativnog ili apsolutnog manjka insulina kod trudnica sa pregestacijskim dijabetesom dolazi do metaboličkih poremećaja u fetoplacentnoj jedinici. Koncentracija glukoze, masnih kiselina, ketona, triglicerida kao i nekih aminokiselina u cirkulaciji majke se povećava. Te metaboličke promene mogu dovesti do poremećaja rasta i razvoja embriona i fetusa kao i drugih brojnih poremećaja trudnoće. Adekvatno lečenje trudnica sa pregestacijskim dijabetesom će smanjiti učestalost navedenih komplikacija. Cilj lečenja je u dodavanju dovoljne količine insulina da bi se normalizovao metabolizam ovih trudnica i na taj način sveo na minimum nepovoljan uticaj dijabetesa na rast i razvoj embriona i fetusa.

Trudnice sa dijabetesom tip1, nemaju endogeni insulin i zbog toga im treba davati insulin radi regulacije glikemije i sprečavanja ketoacidoze. Bolesnice sa dijabetesom tip1 su pre trudnoće imale normalnu osetljivost na insulin, a u trudnoći se kod njih razvija insulinska rezistencija što je razlog povećane potrebe za insulinom u toku trudnoće. Potrebe za insulinom se povećavaju ponekad i dva do tri puta. Zbog toga su neophodne česte kontrole glikemije i povećane doze insulina. Dobrom regulacijom majčine glikemije intenzivnom insulinskom terapijom će se smanjiti nivo ketona, slobodnih masnih kiselina, triglicerida i aminokiselina. Kod trudnica sa dijabetesom tip 2 dolazi do još izraženijeg uticaja insulinske rezistencije na regulaciju glikemije. Zbog toga je trudnicama sa dijabetesom tip 2 potrebna znatno veća doza insulina no trudnicama sa bolešću tip1.

Gestacijski dijabetes predstavlja poremećaj glikoregulacije koji je prvi put utvrđen u trudnoći. Kod trudnica sa gestacijskim dijabetesom dolazi do porasta glikemije , triglicerida i masnih kiselina što dovodi do ubrzanog fetalnog rasta. Metaboličke promene nastaju zbog delovanja placentnih hormona. Najvažnije metaboličke promene u trudnoći su nastanak progresivne insulinske rezistencije, ubrzan katabolizam masti i hipoglikemija za vreme gladovanja. U metabolizmu ugljenih hidrata učestvuju mnogi hormoni: insulin, hGH, glukagon, glukokortikosteroidi, epinefrin, norepinefrin, tiroksin i drugi. Međudelovanje svih tih hormona je složeno. Za vreme trudnoće dolazi do promena u koncentraciji hormona, ali se javljaju i novi: humani placentni laktogen, humani horionski gonadotropin i drugi. Glukoza na tašte kod zdravih trudnica pada na vrednosti 3,3 do 3,9 mmol/l. Sniženje iznosi 10% -20% (0.83mmol/l). Nastaje zbog pojačane utilizacije glukoze zbog rastućih potreba fetusa i placente. Vrednosti glikemije nakon jela kod trudnica se povećavaju od 7,2 na 7,8 mmol/l, što je posledica delovanja antiinsulinskih hormona. Srednja vrednost razlike u amplitudi iznosi 2,5mmol/l. Trudnice sa gestacijskim dijabetesom imaju postprandijalnu glikemiju od 8,3 do 8,9mmol/l zbog delovanja placentnih antiinsulinskih hormona, insulinske rezistencije i zakasnele sekrecije insulina na nutritivne stimulanse. Srednja vrednost razlike između najviših i najnižih vrednosti glikemije tokom dana iznosi 3,3mmol/l i prikazuje veću fluktuaciju vrednosti glikemije u trudnica sa gestacijskim dijabetesom. Kod zdravih trudnica srednja vrednost dnevnog profila glikemije iznosi između 5,0 do 5,6mmol/l, kao i kod negravidnih žena. Niže su vrednosti na tašte i više vrednosti nakon jela. Kod zdravih trudnica su niže vrednosti glikemije na tašte a više nakon obroka ( postprandijalno). Kod trudnica sa gestacijskim dijabetesom srednja vrednost glikemije iznosi oko 5,6mmol/l ili više. Tolerancija glukoze u ranoj trudnoći se poboljšava zbog uticaja humanog horionskog gonadotropina (hCG). Ovaj hormon nastaje u sinciciotrofoblastu. Smatra se da učestvuje u procesu regulacije sinteze steroida u placenti. Produkcija ovog hormona je izraženija u pacijentkinja sa poremećajima glikoregulacije. Delovanje hCG – a je stimulacija aktivnosti insulina (smanjene su potrebe za insulinom u žena sa dijabetesom i na insulinskoj terapiji) na osnovi usporavanja enzimske razgradnje insulina u placenti, ili (i) pojačavanja periferne osetljivosti na insulin. Na osnovu toga hCG izaziva snižavanje glikemije kako kod zdravih tako i kod trudnica sa poremećajem glikoregulacije.

Insulinska rezistencija u toku trudnoće se paralelno povećava sa rastom fetoplacentalne jedinice i nivoa placentnih hormona (hPL, progesteron, kortizol itd). U trudnoći je prisutna lokalna inhibicija insulinskih delovanja na nivou ćelije zbog delovanja antagonista insulina. Biološki smisao adaptacije na insulinsku rezistenciju se može objasniti progresivnim porastom potreba fetusa za glukozom. Nakon jela kod zdravih trudnica zbog insulinske rezistencije nivo glukoze u krvi je povećan što omogućava veći prelaz glukoze od majke fetusu.

Posteljica je jedinstven organ. Mnogobrojne funkcije su regulisane fiziološkim i patološkim procesima u maternalnom i fetalnom kompartmanu. Tokom formiranja posteljice normalno dolazi do preoblikovanja krvnih sudova endometrijuma u krvne sudove manjeg otpora – decidualizacija spiralnih arterija. Time je obezbeđen potreban protok krvi kroz intervilozni prostor koji je manji ili veći u zavisnosti od potreba fetoplacentne jedinice za razmenom materija. Kompromitovanje ovog procesa može dovesti do ozbiljnih patoloških promena trudnoće. U trudnica sa dijabetetsom, postojeći metabolički sindrom može ugroziti fiziološke procese. Povećana učestalost spontanih pobačaja, prevremnih porođaja, preeklampsije, kao i poremećaja intrauterinog rasta ploda trudnica sa poremećenom glikoregulacijom u poređenju sa zdravim, ukazuje na to da je kod trudnica sa dijabetesom kompromitovana funkcija posteljice. Zbog neadekvatne građe posteljice u smislu zadebljanja i istanjena slojeva posteljice, postoji neadekvatna razmena materija, što je kod trudnica sa dijabetesom čest slučaj. Pored morfoloških promena postoje i promene u koncetracijskom gradijentu kao protok krvi kroz majčinu i fetalnu stranu placente. Uteroplacentalni protok krvi kao i protok krvi kroz pupčanik su poremećeni kod teškog dijabetesa sa lošom kontrolom glikemije. Što je izraženija hiperglikemija, to je veća redukcija protoka krvi kroz placentu.

U ranoj trudnoći fetalni rast reguliše prevashodno genom, da bi u uznapredovaloj trudnoći centralnu ulogu u rastu ploda preuzeli faktori sredine, hormoni i nutritivni faktori. Uticaj majke sa dijabetesom na rast fetusa zavisi od glikemije, metaboličkih poremećaja majke i karakteristika placentnog transporta. Kodtrudnoće sa prisutnim dijabetesom važno je što preciznije regulisati glikemiju majke i kontrolisati razvoj ploda. Vrednosti glikoziliranog hemoglobina treba još prekoncepciono normalizovati, mada uprkos svemu često dolazi do ubrzanog rasta ploda i placente. Ovo se tumači postojećim rasporedom i količinom transportera glukoze. Koncentracija insulina u umbilikalnoj veni fetusa majki sa dijabetesom su visoke nezavisno od porođajne mase čak i u slučajevima gde su koncentracije glukoze izmerene u umbilikalnoj veni gotovo normalne. Objašnjenje je u činjenici da u kasnoj trudnoći fetus sam sebi reguliše dotok glukoze, jer su insulinski receptori na fetalnoj strani u unutrašnjosti fetalnih krvnih sudova. Hiperinsulinemija fetusa je prisutna, bilo da se radi o eutrofičnom ili makrozomnom plodu. Hiperglikemija i hiperinsulinemija fetusa u prisutnom dijabetesu majke, začajno povećava rizik od pojave intrauterine smrti usled poremećenog metabolizma i tkivne hipoksije fetusa. Visoka vrednost odnosa koncentracije insulina i glukoze ( insulin/glukoza) u umbilikalnoj veni, znak je hiperplazije beta ćelija fetalnog pankreasa. Novorođenče sa takvim vrednostima koncentracije glukoze, insulina, arteriovenske razlike glukoze, odnosa insulin/glukoza najčešće je makrozomno i ima hipoglikemiju u neonatalnom periodu. U terminu porođaja kod ovih fetusa dolazi do sniženja pH vrednosti krvi što je u relaciji sa glikemijom majke i fetusa, koncentracijom laktata, hiperinsulinemijom fetusa. Sve skupa ukazuje na važnu činjenicu da se kod terminskog ploda majke sa dijabtetsom razvija metabolička acidoza. Najverovatnije su uzroci ove pojave kratkotrajne i povremene promene vrednosti glikemije majke uz slabu korelaciju vrednosti glikoziliranog hemoglobina majke sa fetalnim acidobaznim statusom. S obzirom da nije moguće precizno pratiti metabolički status trudnica sa dijabetesom, uočavanje ovih kriznih momenata nije dostupno te svako produžavanje trudnoće nakon navršenih 38 nedelja gestacije povećava rizik da se epizode ponavljaju i uvode plod u progresivnu hipoksiju i acidozu, odnosno loš perinatalni ishod. Uzroci intrauterinog oštećenja ploda praćenog kasnijim morbiditetom u adultnom dobu ili intrauterina smrt ploda su posledica akumulacije laktata i progresivne acidoze a bez znakova hipoksije.

Etiologija i patogeneza

Imuni sistem je veoma značajan u patogenezi dijabetesa tip 1. Histopatološki u pankreasu je dokazano da postoje peri- i intrainsularni mononuklearni ćelijski inflitrati. Te ćelije su CD8+ citotoksični T limfociti, limfociti pomoćnici CD4+ (engl. ,T helper, TH) kao i urođeno ili prirodno ubilačke (engl. natural killer, NK) ćelije. . Na većini izolovanih ćelija se moglo dokazati i prisustvo HLA-DR (engl. Human leukocyte antigen, HLA) gena kao i receptora za interleukin - 2, što je po pravilu dokaz aktivacije limfocita. Nalazi enormnog taloženja IgG antitela i C9 komponente komplementa dokaz je aktivacije i humoralne imunosti posredovane B limfocitima. Važna odlika procesa koji dovodi do dijabetesa tip 1 je specifično razaranje β-ćelija Langerhansovih ostrvaca, razlog tome je što ona na svojoj površini ima HLA-DR antigene.

Postojanje cirkulišućih antitela na ćelije Langerhansovih ostrvaca (engl. Islet Cell Antibodies, ICA) kao i antitela koja se vezuju za površinske antigene β-ćelija (engl. Islet Surface Antibody, ICSA), pokazuju da bi obe vrste antitela mogle imati ulogu u oštećenju β - ćelija. Pored navedenih, i druga autoantitela su udružena sa dijabetesom kao na primer antitela na glutamat dekarboksilazu (GAD) i na insulin.

Osobe koje boluju od dijabetesa tip 1 imaju poremećenu funkciju i ćelijske imunosti. Testovima inhibicije migracije leukocita je već u ranijim istraživanjima pokazano da u dodiru sa antigenima ili ekstraktima pankreasnih ostrvaca mononuklearne ćelije iz krvi dijabetičara postaju aktivirane. Ta aktivacija, kasnije je potvrđena i na prečišćenim subpopulacijama limfocita, i može se sprečiti dodavanjem ćelija zdravih osoba, što upućuje na defekt u ćelijskim mehanizmima imunološke tolerancije kod obolelih osoba.

Porodična agregacija tolerancije glukoze je poznata više decenija, ali tek u novije vreme donekle su shvaćene genetičke determinante koje dovode do sklonosti ka pojavi bolesti. Prisustvo dijabetesa tip 1 kod jednog roditelja povećava rizik od pojave bolesti u potomaka čak 15 puta, dok je rizik za potomstvo oko 3.5 puta veći ukoliko bar jedan roditelj boluje od dijabetesa tip 2, no ukoliko su oba roditelja zdrava. Na osnovi ovih podataka, danas je prihvaćena činjenica da oba tipa dijabetesa imaju značajnu naslednu komponentu.

inioci okruženja su najverovatniji modulatori koji konačno deluju kao inicijatori ili akceleratori autoimunosti, ili precipitiraju simptome kod osoba kod kojih je već započela autoimunska destrukcija beta ćelija. Ukupna učestalost novotkrivenih slučajeva dijabetesa tip 1 je u porastu. Primećene su razlike u učestalosti zavisno od nekih demografskih karakteristika, na primer etnička pripadnost, geografsko područje i dr. Razmatra se koji bi sve faktori sredine mogli biti okrivljeni za pokretanje bolesti, pa se tako između ostalih pominju virusi, vakcine, dojenje, način rane ishrana dece i dr. Na neophodnost postojanja spoljašnjeg trigera govori i podatak da tek 40 do 50% identičnih blizanaca razvije bolest. Podršku takvom gledištu pružaju istraživanja koja pokazuju da 50% bliskih rođaka sa rizičnim DR antigenima oboljeva. Zato se mora pretpostaviti postojanje posebnih faktora sredine čiji se dijabetogeni potencijal izražava ili pojačava posredstvom autoimunih mehanizama.

Neki od poznatih faktora rizika za dijabetes tip 2 su svakako životna dob, gojaznost, porodično opterećenje bolešću, fizička inaktivnost, način života i dr. Smatra se da deca majki sa dijabetesom, u reproduktivnom periodu češće ispoljavaju gestacioni dijabetes u odnosu na zdravu populaciju. Uzrok ove pojave još nije u potpunosti jasan, ali postoje pretpostavke da uticaj intrauterinog okruženja remodelira imunsku i neuroendokrinu maturaciju fetusa te kasnije u životu može oboleti od dijabetesa. Takođe kako velika tako i mala telesna masa na rođenju mogu biti prediktori kasnijeg nastajanja dijabetesa.

Dijagnostički kriterijumi, terapijski ciljevi i pristupi u kontroli glikemije

Gestacijski dijabetes (GD) se već duži niz godina definiše kao bilo koji stepen poremećaja tolerancije glukoze koji je prvi put otkriven u trudnoći. Faktori rizika za ispoljavanje GD su starija životna dob trudnice, pozitivna porodična anamneza za dijabetes, gojaznost i ishrana bogata zasićenim mastima.Trudnice su podeljene u tri grupe prema stepenu rizika za ispoljavanje GD, grupa sa niskim, umerenim i visokim rizikom za GD. U grupi niskog rizika su trudnice starosne dobi mladje od 25 godina, sa normalnom telesnom težinom pre trudnoće, bez prethodnog poremećaja tolerancije glukoze, bez neželjenog ishoda prethodne trudnoće, bez dijabetesa u prvih rođaka kao i pripadanosti etničkoj grupi sa malom prevalencom dijabetesa. U grupi visokog rizika su trudnice koje su ekstremno gojazne, sa GD ili makrozomijom ploda u prethodnoj trudnoći sa glikozurijom, sindromom policističnih jajnika ili pozitivnom porodičnom anamnezom za tip 2 dijabetesa (T2D). Preporuka je da se trudnice sa umerenim rizikom za GD testiraju između 24. i 28. nedelje gestacije, pri čemu se mogu primeniti dva pristupa: testiranje iz jednog ili iz dva koraka.

Testiranje iz jednog koraka podrazumeva izvođenje 3h oralnog testa tolerancije na glukozu (OGTT) sa 100 g glukoze, pri čemu je dijagnostički kriterijum za GD prisustvo bar dve od sledećih vrednosti glikemije u toku testa:

  • našte (stanje gladovanja od najmanje 8h) ≥ 5,3mmol/L,
  • u 1h ≥ 10,0mmol/L,
  • u 2h ≥ 8,6 mmol/L ili u
  • 3h ≥ 7,8 mmol/L.

Sa druge strane, prvi deo testiranja iz dva koraka podrazumeva izvođenje 1h OGTT sa 50g glukoze, pri čemu se dijagnoza GD postavlja na osnovu vrednosti glikemije

  • u 1h ≥7,8 mmol/L (senzitivnost testa 80% ) ili
  • glikemija u 1h ≥7,2 mmol/L (senzitivnost 90% ).

U drugom koraku se izvodi 3h OGTT sa 100g glukoze sa istim dijagnostičkim kriterijumom kao u prethodno navedenom testiranju iz jednog koraka.

Po novim preporukama smatra se da se sve trudnice trebaju testirati između 24. i 28. nedelje gestacije.

abela 1. Skrining i dijagnoza GD

  • Uraditi 2h OGTT sa 75 gr glukoze, merenje glikemije

se sprovodi nakon 1h i 2h u 24-28 nedelji trudnoće kod žena bez ranije postavljene dijagnoze GD.

  • Testiranje se obavlja našte, nakon 8h gladovanja
  • Kriterijumi za postavljanje dijagnoze GD:

glikemija našte ≥ 5,1 mmol/l
glikemija nakon 1h ≥ 10 mmol/l
glikemija nakon 2h ≥ 8,5 mmol/l

Više vrednosti glikemija našte, postprandijalno, kao i srednje vrednosti glikemija bile su povezane sa značajno većom učestalošću neonatalnih komplikacija, kao i sa rađanjem novorođenčeta većeg za gestacijsku starost, nezavisno od primenjenog terapijskog režima. Najmanja učestalost navedenih komplikacija je bila prisutna u grupi trudnica koje su imale glikemiju našte ispod 4,9 mmol/L, odnosno posprandijalno ispod 5,9 mmol/L. Niske vrednosti glikemije našte (ispod 4,9mmol/L) su bile povezane sa povećanim rizikom za rađanje novorođenčeta sa manjom telesnom težinom za gestacijsku starost. Pokazano je da su veće vrednosti glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) na početku praćenja bile povezane sa povećanim rizikom za rađanje novorođenčeta veće telesne težine za gestacijsku starost. Dodatno, veći rizik za pojavu preeklampsije je bio visoko značajno asociran sa višim vrednostima postprandijalnih glikemija. Ispitujući uticaj prosečne glikemije našte na neonatalni ishod u trudnica sa GD, pokazano je da je učestalost neonatalnih komplikacija bila dvostruko veća u trudnica sa prosečnom glikemijom našte iznad 6,9 mmol/L, u poređenju sa onima koje su imale vrednost manju od 5,3mmol/L.

Iz svega navedenog proistekle su preporuke za ciljne vrednosti glikemije:
> našte < 5,3 mmol /L,
> 1-h postprandijalno < 7,8 mmol /L, i/ili 2-h postprandijalno< 6,7 mmol /L
Ili
> našte od 3,8 do 5,2 mmol/l,
> 1-h postprandijalno od 5,5 do 7,7 mmol /l, i /ili 2-h postprandijalno od 5,0 do 6,6 mmol /l

Ukoliko navedene vrednosti nisu ostvarene primenom higijensko-dijetetskog režima i umerene fizičke aktivnosti, u periodu od dve nedelje, preporuka je da se u terapiju trudnica sa GD uvodi insulin.
Pokazano da žene obolele od dijabetesa tip 1 imaju veći rizik za spontani pobačaj, prevremeni porođaj, perinatalnu smrtnost, fetalnu makrozomiju i kongenitalne malformacije. Postoji značajno veći perinatalni mortalitet kod trudnica sa dijabetesom tip 2 a u tom smislu značajnu ulogu igraju starija životna dob, gojaznost i dr.
Kod trudnice sa perikoncepcijskim nivoom HbA1c >=10,4% imale su gotovo četiri puta veći relativni rizik za rađanje deteta sa kongenitalnom malformacijom u poređenju sa opštom populacijom, dok se u grupi trudnica sa optimalnom perikoncepcijskom metaboličkom kontrolom (HbA1c <6,9% ) taj rizik nije značajno razlikovao u odnosu na opštu populaciju. Pokazano da su sve trudnice sa prethodno postojećim dijabetesom, nezavisno od nivoa HbA1c, imale značajno veći rizik za perinatalnu smrtnost. U tom smislu preporučeni prekoncepcijski nivo za HbA1c je: 6,1-7,0% . Zbog svega ovoga potrebna je adekvatna edukacija žena o značaju optimalne prekoncepcijske metaboličke kontrole dijabetesa za povoljan ishod trudnoće, ostvaruju značajno niži nivoi HbA1c.
Pored svega ovoga vrlo je značajno redovno praćenje glikemije, smatra se da je najbolja primena kontinuiranog glukoznog monitoring. Tokom trudnoće se u prvom trimestru registruje smanjenje nivoa glikemije našte, uz porast postprandijalnih glikemija, kao i postepeni porast bazalnih i postprandijalnih nivoa insulinemija i pad nivoa insulinske senzitivnosti za 50% . Dnevna doza insulina tokom prvog trimestra opada, zatim postepeno raste u drugom i trećem trimestru, da bi tokom poslednjeg meseca trudnoće opet opala za 20-30% prvenstveno zbog pojačanog transporta majčine glukoze ka fetusu.
Terapija izbora kod dijabetesa tip 1 u trudnoći je konvencionalna intenzivirana insulinska terapija, kratkodelujući insulin humani/analog pred obroke i srednjedugodelujući humani insulin pred spavanje. Terapija subkutanom insulinskom infuzijom uz pomoć spoljne portabilne insulinske pumpe se savetuje u komplikovanim slučajevima kada nije bilo moguće postići optimalnu metaboličku kontrolu konvencionalnom intenziviranom terapijom pri čemu se koristi kratkodelujući insulinski analog. Prema dostupnim podacima sva tri brzo delujuća insulinska analoga koji su na tržištu, su efikasni u kontroli rane postprandijalne glikemije i značajno smanjuju rizik za nastanak odložene postprandijalne hipoglikemije. Primenjuju se insulin lispro i insulin aspart, pri čemu je za oba insulina, brzo delujućih insulinskih agenasa dokazana ne samo klinička efikasnost, već je pokazano da nema dokaza o teratogenosti, kao i da postoji mala antigenost i prolazak autoantitela kroz placentu, sličnih humanom insulinu. Trudnoće na terapiji insulin glarginom, završavane su postizanjem zadovoljavajućeg HbA1c u III trimestru i radjanjem novorodjenčadi sa optimalnom telesnom težinom, bez pogoršanja dijabetesne retinopatije kod majke i bez značajnije incidencije kongenitalnih malformacija, u poređenju sa NPH insulinom.
Insulinska terapija je terapija izbora i u trudnica sa dijabetesom tip 2. Terapija peroralnim antihiperglikemicima je indikovana samo u selektovanih bolesnica koje odbijaju ili ne tolerišu insulinsku terapiju. Metformin se može koristiti kao dodatak insulinskoj terapiji u prekoncepcijskom ili gestacijskom periodu, u bolesnica sa GD i prethodno dijagnostikovanim T2D. Primena drugih peroralnih antihiperglikemika se za sada ne preporučuje u trudnoći.

Teoretske osnove razumevanja primene terapija, PERINATOLOZIMA

Dijabetes tokom trudnoće se komplikuje naglim hormonskim promenama koje imaju efekat na celokupni organizam. U trudnoći majčina glukoza prolazi kroz placentu olakšanom difuzijom, dok se aminokiseline aktivno transportuju. Od posebnog značaja je transport aminokiselina koje učestvuju u glukoneogenezi, kao što je alanin. Prelazak majčine glukoze i aminokiselina koje učestvuju u njenoj izgradnji u fetus, rezultira smanjenjem vrednosti glukoze u toku gladovanja kod majke. Međutim, kako trudnoća odmiče, njeni dijabetogeni efekti su uslovljeni sledećim faktorima:

  • Povećana produkcija placentalnih hormona koji antagonizuju dejstvo insulina,
  • Enzimi placente razgrađuju majčin insulin,
  • Pojačana produkcija glukoze u majčinom organizmu tokom gladovanja.

Dijabetogeni efekat je prevashodno porekla humanog placentalnog laktogena (hPL), polipeptida placentnog porekla. Cirkulišući nivoi ovog hormona povećavaju se paralelno sa rastom placente. hPL povećava proizvodnju viših masnih kiselina stimulišući lipolizu. Više masne kiseline dovode do periferne rezistencije na insulin, nishodnom regulacijom insulinskih receptora, a time i do kompenzatorne hiperinsulinemije. Takođe, metabolizam insulina je povećan tokom trudnoće zbog pojačane degradacije dejstvom placentalnih enzima.
Određivanje ili praćenje glikemije
Nakon otkrića i upotrebe insulina postalo je očigledno da terapiju treba bazirati na vrednostima glikemije. Ponavljana merenja glikemije bila su dostupna u bolničkim uslovima. U svetlu navedenih saznanja postaje jasno da se adekvatna kontrola glikemije može postići jedino frekventnim kontrolama.. Da bi se postiglo stanje euglikemije neophodno je često merenje glukoze iz krvi. Uvođenje mobilnih aparata za merenje nivoa glukoze u krvi omogućilo je obolelim od dijabetesa da kontrolišu glikemiju nekoliko puta u toku dana. Prvi izveštaju o merenju glikemije koju su obavljali sami pacijenti (SMBG – Self – Monitoring of Blood Glucose) potvrdila su da je SMBG fleksibilan, praktičan i pristupačan za pacijente; da su vrednosti glukoze dobijene na ovaj način pogodne za kliničku analizu; kao i da kontrola glikemije može biti poboljšana ukoliko se SMBG koristi kao deo standardnog terapijskog protokola. Kao rezultat SMBG je postao glavni način ambulantne kontrole gestacijskog dijabetesa. Međutim, neke metaboličke i fiziološke promene u toku trudnoće ometaju preciznost merenja i utiču na dobijene rezultate. U trudnoći vrednosti glukoze i hematokrita su manje, a povećani su trigliceridi i holesterol. Ove promene mogu uticati na preciznost merenja. Korišćenje aparata za merenje glukoze tokom trudnoće treba da bude pažljivo u cilju preciznosti merenja, a to se postiže praćenjem nivoa glikoziliranog hemoglobina i povremenim proveravanjem aparata uprkos standradnim vrednostima. Dalja edukacija pacijenta, kao i procena tehnike rukovanja aparatom izuzetno su važni da bi se preciznost održala.
Učestalost merenja i standardne vrednosti glikemije
Iako je široko prihvaćeno da nivo metaboličke kontrole tokom trudnoće komlikovane dijabetesom utiče na ishod takve trudnoće, zapravo nije poznato šta čini najbolju kontrolu. Landon i saradnici su proučavali vezu između glikemije i ishoda trudnoće kod 75 trudnica sa dijabetesom klase B – D. Trudnice su bile podeljene u dve grupe: u prvoj su bile žene sa srednjim vrednostima gikemije u gladovanju i preprandijalne glukoze manjim od 110 mg/dL a u drugoj žene sa vrednostima glikemije većim od 110 mg/dL. Nađeno je da bolja kontrola glikemije ( <110 mg /dL) smanjuje incidencu makrozomije, kao i ostalih neonatalnih komplikacija. Istraživači su zaključili da održavanje prosečne glikemije ispod 110 mg/dL smanjuje morbiditet dece čije majke boluju od gestacijskog dijabetesa.
Langer i saradnici su sproveli veliku prospektivnu studiju da bi odredili optimalnu glikemiju za žene sa gestacijskim dijabetesom melitusom (GDM). Njihovi podaci, prikupljeni od 246 žena sa GDM, pokazuju da žene koje postignu optimalni glikoregulaciju imaju manju učestalost makrozomne i dece koja su krupnija za gestacijsku dob (LGA – Large for Gestational Age). Incidenca LGA beba raste sa 9% na 24% ukoliko glikemija prelazi 105 mg/dL. U narednoj studiji, na istoj grupi žena je pokazano da ukoliko je prosečna glikemija ispod 100 mg/dL incidenca LGA i makrozomije je ista kao u opštoj populaciji. Zatim, prosečna glikemija ispod 110 mg/dL deluje protektivno na metabolizam i respiratorni sistem ploda sprečavajući komplikacije. Ovi podaci ukazuju na to da je moguće uporediti glikemiju koja je potrebna da se spreči perinatalni morbiditet između žena sa pregestacijskim i gestacijskim dijabetesom.

Nađeno je da postprandijalna glikemija bolje korelira sa fetalnom makrozomijom u odnosu na vrednost glukoze u gladovanju. DeVeciana i saradnici su dobili slične rezultate kada su poredili uticaj pre i postprandijalne glikemije na incidencu komplikacija u trudnoći žena sa insulin zavisnim dijabetesom. Makrozomija je bila češća u grupi žena koje su merile glikemiju pre obroka u odnosu na drugu grupu žena. Zatim, u grupi žena koje su merile postprandijalnu glikemiju zabeležen je veći pad glikoliziranog hemoglobina. Stoga je zaključeno da terapiju insulinom kod žena sa dijabetesom u trudnoći treba prilagoditi postprandijalnoj glikemiji jer se time postiže bolja kontrola glikemije i smanjuje rizik od makrozomije i ostalih komlikacija. Zbog toga se preporučuje da se merenje nivoa glukoze u krvi obavlja posle obroka umesto u stanju gladovanja.

Metode samomerenja glikemije

Koriste se dve vrste aparata za merenje glukoze koje vrši sam pacijent: aparat koji koristi promenu boje i aparat koji radi uz pomoć senzora. Aparati koji koriste promenu boje rade pomoću traka impregniranih glukoza oksidazom. Ove zrake sadrže mešavinu glukoza oksidaze, peroksidaze i sistem hromogena. Glukoza oksidaza katalizira oksidaciju glukoze do glukonske kiseline i vodonik peroksida. Zatim peroksidaza katalizira reakciju vodonik peroksida i sistema hromogena, proizvodeći boju koja se razlikuje u zavisnosti od koncentracije glukoze.
Aparati koji rade uz pomoć senzora registruju elektronsko punjenje koje nastaje u reakciji glukoze i enzima. Ovi aparati se dalje dele prema elekrohemijskom principu na kome rade: amperometri i kulometri. Amperometri koriste elektrohemijsku reakciju pri kojoj se stvara razlika potencijala i generišu električni impulsi proporcionalni koncentraciji glukoze. Kod kulometara su svi stvoreni impulsi proporcionalni koncentraciji glukoze, tako da ovi aparati mere celokupnu glukozu. Prednosti ovih novih aparati u odnosu na standardne merače su u sledećem: zahtevaju manje uzorke krvi a na rezultate manje utiču promena temperature i hematokrita.
Većina ovih aparata nove generacije ima odličnu memoriju. Studije su pokazale da veći kapacitet memorije omogućava bolje čuvanje rezultata i doprinosi kvalitetnijoj kontroli glikemije Većina novih aparata ima sposobnost unošenja podataka u memoriju i njihovog grafičkog prikaza, a može ih i poslati lekaru. Sistemi za obradu podataka automatski beleže različite aspekte kontrole dijabetesa i obezbeđuju korisnicima da čuvaju stotine rezultata različitih testova, kao i druge informacije, kao što su vreme, datum, tip i doza insulina, fizička aktivnost i dr. Svi aparati zahtevaju samo kap krvi. Krv se uzima iz prsta korišćenjem oštre kalibrisane lancete. Sada postoji veliki broj različitih aparata.
Dovoljna količina krvi može se obezbediti potapanjem ruke u toplu vodu pre merenja. Palac i četvrti prst imaju nešto veće zalihe krvi, pa su stoga pogodniji u odnosu na ostale prste. Takođe, periferni delovi prstiju su manje osetljivi na bol u odnosu na jagodice, pa mogu biti pogodna mesta za ubadanje.
Novi sistem za merenje glikemije koji je nedavno razvijen dozvoljava uzimanje uzoraka sa drugih mesta na telu, ne samo sa jagodica prstiju. Interesovanje za ovakve aparate raste obzirom na skoro bezbolan proces uzimanja krvi. Pokazano je da vrednosti glukoze u krvi uzete iz ruke i prsta nisu identične. Trljanje ruke umanjuje, ali ne otklanja u potpunosti ovu razliku. Zatim, promene glikemije su prvo zapažene na uzorku iz prsta, pa potom iz ruke, sa zakašnjenjem od 5 minuta. Najveća razlika u uzorcima sa dva različita mesta zapažena je kada se glikemija brzo menja. Razlike se uočavaju i dva sata nakon obroka, a zavise i od doze insulina i fizičke aktivnosti.
Razlike u koncentraciji glukoze u krvi iz prsta i ruke, u proseku imaju mali uticaj na kliničke odluke. Međutim, kada glikemija brzo raste, razlika i kašnjenje u očitavanju sa ruke mogu odložiti prepoznavanje hipoglikemije. Zbog toga je jagodica prsta i dalje najbolje mesto za detekciju hipoglikemije. Do sada nisu rađene studije koje upućuju na korišćenje drugog dela tela za testiranje u toku trudnoće.
Iako je samomerenje glikemije napravilo revoluciju u kontroli dijabetesa, ono ipak ima izvesna ograničenja i ne prikazuje najpreciznije varijacije glikemije koje se javljaju u toku dana. Zbog toga se dugo tragalo za aparatima koji stalno mere glikemiju da bi se obezbedila bolja kontrola dijabetesa. Sistem za kontinuirano merenje glukoze (CGMS – Continuous Glucose Monitoring System) koji je plasirao Medtronic MiniMed bio je prvi merač ove grupe koji je postao dostupan za upotrebu. To je Holter koji radi uz pomoć senzora i koji automatski i kontinuirano meri glukozu iz potkožnog tkiva. Monitor je povezan za mali senzor (mikroelektroda) koji se implantira ispod kože i meri nivo glukoze. Senzor generiše električne impulse čija jačina odgovara koncentraciji glukoze u potkožnom tkivu. Signal putuje do monitora, mobilnog uređaja veličine pejdžera koji beleži signale na svakih 5 minuta i konvertuje ih u vrednosti glikemije, čime obezbeđuje 288 merenja u toku dana u periodu od tri dana. Podaci se unose u kompjuter; softver zatim pravi grafikone i pite koje predstavljaju promene glikemije. Iako je CGMS dokazan kao koristan metod za normalizaciju nivoa HbA1c van trudnoće sa slabo kontrolisanim dijabetesom tipa1, zabeležen je veliki broj neočekivanih asimptomatskih hipoglikemija u toku noći.
Dva aparata za kontinuirani monitoring odobrena su od Američke administracije za hranu i lekove. Sistem za kontinuirano merenje glukoze (CGMS – The Continuous Glucose Monitoring System) koristi privremene senzore koji se potkožno implantiraju i povezani su malom žicom za monitor veličine pejdžera koji meri glukozu. Nivo glukoze se meri i čuva na svakih 5 minuta. Podaci o glikemiji nisu dostupni pacijentima: tako, svakodnevno merenje i podešavanje nije moguće. Merenje se obavlja u periodu od 72h i učitava iz memorije aparata. Drugačija tehnologija predstavljena je u Gluco – Watch Automatic Glucose Biographer, koji je po izgledu sličan ručnom satu. Gluco – Watch meri glukozu iz intersticijalne tečnosti koju izvlači pomoću specijalne elektronske pumpe. Aparat automatski meri glukozu na svakih 20 minuta u periodu od 12h i prikazuje najskorije rezultate. Kao i u CGMS sistemu, i ovde je podešavanje izvršeno pomoću SMBG – a i merenje se obavlja u relativno kratkom vremenskom periodu, ali su rezultati dostupni pacijentima. Može se podesiti alarm koji se oglašava uvek kada je neka vrednost iznad ili ispod podešenih. Frekvenca merenja i automatizam Gluco – Watch – a, obezbeđuje bolju detekciju hipoglikemije nego prilikom korišćenja SMBG – a.

Kontrola glikemije

Kontrola glikemije je od fundamentalnog značaja u kontroli dijabetesa, neophodno je prepustiti je specijalisti endokrinologije, dijabetologije.

Kontrola krvnog pritiska

Hipertenzija (krvni pritisak ≥140/90 mmHg) često se javlja zajedno sa dijabetesom, sa prevalencom od 20 – 60% dijabetičara, a zavisi od životne dobi, gojaznosti i etničke pripadnosti. Hipertenzija je glavni faktor rizika za kardiovaskularna oboljenja i mikrovaskularne komplikacije poput retinopatije ili nefropatije. U dijabetesu tipa 1 hipertenzija je često odraz skrivene nefropatije. U dijabetesu tipa 2 hipertenzija je često deo metaboličkog sindroma. Nekoliko studija je pokazalo značajno poboljšanje i mikro i makrovaskularnih komplikacija vezano za strogu kontrolu krvnog pritiska. Da bi se smanjile komplikacije, izvršni odbor Američkog udruženja dijabetičara je preporučio da krvni pritisak osoba koje boluju od dijabetesa mora biti do 130 /80 mmHg.

Kontrola lipidemije

Pacijenti sa DM tip2 imaju poremećaj metabolizma lipida koji za posledicu ima veću stopu obolevnja od kardiovaskularnih bolesti. Dijabetičari najčešće imaju povećane trigliceride, a smanjene lipoproteine velike gustine (HDL). Kontrola lipidemije ima za cilj smanjenje lipoproteina male gustine (LDL), holesterola, triglicerida, a povećanje lipoproteina velike gustine (HDL) jer je pokazano da se time smanjuju makrovaskularne komplikacije i mortalitet kod pacijenata sa DM tip2, naročito onih koji već imaju neko kardiovaskularno oboljenje.

Medicinska nutritivna terapija

Dijeta predstavlja esencijalni deo kontrole dijabetesa i edukacije pacijenata o ovoj bolesti. Kontrola dijabetesa se retko kada može postići bilo za tip1 ili tip 2 bez kvalitetnog izbora hrane i pravilnog rasporeda obroka u toku dana. Dijeta uključuje procenu nutricioniste da bi se proračunao pravilan unos hrane, zatim životni stil i spremnost pacijenta da napravi promene. Za većinu pacijenata sa dijabetesom tipa2, saveti nutricioniste uključuju smanjenje kalorija i telesne težine. Naprotiv, dijeta za pacijente obolele od tipa1 dijabetesa uključuje održavanje telesne težine i ne podrazumeva restrikciju kalorija, naročito za mlade, aktivne pacijente. Postizanje ciljeva vezanih za ishranu zahteva timski rad da bi se pacijent motivisao, kao i nutricionistu koji će pružiti i odgovarajuću edukaciju pacijentu. Dijeta i saveti treba da budu sastavni deo praćenja svakog od ovih pacijenata. Kao dodatak dijeti preporučuje se i redovna fizička aktivnost zbog poboljšanja metaboličkih procesa u organizmu i insulinske sekrecije i dejstva, kao i zbog smenjenja rizika od kardiovaskularnih komplikacija.

Osnovna znanja o insulinu

Uvođenje insulina u kliničku praksu 1922. godine predstavlja najznačajniji pomak u terapiji dijabetesa. Pre tog vremena, dijabetes u trudnoći je bio neuobičajena pojava i bio je praćen visokom stopom smrtnosti kako majke, tako i deteta. Insulin se može dati na nekoliko načina kako bi se postigla optimalna kontrola glikemije tokom trudnoće. Efikasnost ovih režima zavisi od učestalosti određivanja glikemije. Samostalno merenje obezbeđuje najbolji način putem koga trudnice mogu da provere kontrolisanost glikemije. Ovo napredovanje u terapiji dijabetesa omogućilo je ženama u reproduktivnom periodu da preuzmu veću ulogu u kontroli dijabetesa, kako pre začeća, tako i tokom trudnoće. Prilagođavanje doze insulina, dijete i vežbi, na osnovi čestog merenja glikemije, naročito je značajno tokom trudnoće jer se tada dešavaju normalne, fiziološke promene koje mogu drastično da poremete potrebu za insulinom.

Normalna sekrecija insulina

Insulin je potreban za normalan metabolizam ugljenih hidrata, proteina i lipida. Osobe sa dijabetesom tipa 1 ne produkuju dovoljnu količinu ovog hormona te je potrebno da ga egzogeno unose kako bi se sprečio nastanak ketoacidoze. Osobe pak sa dijabetesom tipa 2 nemaju potrebu za egzogenim insulinom da bi preživele. Međutim, tokom trudnoće, mnoge od ovih bolesnica će ispoljiti upadljivu insulinsku rezistenciju, zahtevajući dodatan insulin za adekvatnu kontrolu glikemije.
Kod osoba bez dijabetesa, bazalna sekrecija insulina u portnom sistemu odvija se brzinom od približino 1 jedinice na sat. Unos hrane stimuliše oslobađanje 5-10 jedinica insulina na sat iz β - ćelija pankreasnih ostrvaca, tako da je celokupna dnevna sekrecija insulina kod zdravih približno 40 jedinica. Vrednost glukoze u gladovanju dobro korelira sa hepatičkom produkcijom glukoze i merilo je dugoročne kontrole glikemije, kao što je i vrednost glikoziliranog hemoglobina. Dugodelujući insulinski preparati bi trebalo da imitiraju bazalnu sekreciju insulina. Endogena sekrecija insulina, stimulisana obrokom, obezbeđuje deponovanje unetih hranljivih materija, pre svega glukoze, u periferna tkiva. Ova faza sekrecije isulina je sinhronizovana sa pojavom glukoze u krvi nakon obroka. Kada talas postprandijalne vrednosti glukoze opadne, nastaje brzo smanjenje sekrecije insulina koja se vraća na bazalne ili na postapsorptivne vrednosti. Cilj terapije insulinom, kako u trudnoći tako i van nje, se dalje komplikuje potrebom za simulacijom normalnih obrazaca sekrecije, uprkos brzim promenama u odgovoru na unos hrane i fiziološkim stimulusima kao što je fizička aktivnost. Nažalost, dostupni insulinski preparati i terapijski režimi ispoljavaju slabije dejstvo od fiziološkog insulina. Na primer, pik delovanja subkutano datog insulin odložen je za 3 - 4 sata nakon aplikovanja, a može trajati najviše 8 sati. Samatra se da davanje prirodnog insulina pomoću kontinuirane subkutane infuzije (CSII) ili pomoću pumpice za sada najbolje imitira bazalnu sekreciju insulina. Osobe lečene na ovaj način, koji podrazumeva kako bazalnu infuziju, tako i boluse za vreme obroka, mogu imati značajno podizanje vrednosti serumskog insulina.

Efekat intenzivne insulinske terapije na metabolizam

Kontraregulacija glukoze
Insistiranje kliničara na intenzivnoj insulinskoj terapiji u poslednje vreme je dovelo do poboljšanja perspektive pacijenata sa dijabetesom ali je povećana učestalost hipoglikemijskih epizoda, naročito kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 kojima nedostaje sposobnost da regulišu endogenu sekreciju insulina. Hipoglikemija je neprijatna i može da prethodi adrenergičnim odgovorima, dovodeći do kardiovaskularnih poremećaja; tokom ozbiljne hipoglikemije, može doći do izmene stanja svesti, konvulzija, kome ili smrti.. U zdravih, hipoglikemija izaziva brz odgovor čime se uspostavlja normalizacija glikemije. U ovim okolnostima, dužina trajanja hipoglikemije je od ključnog značaja, obzirom da je pravilno funkcionisanje CNS-a zavisno od kontinuirane isporuke glukoze iz cirkulacije. Spontani oporavak od hipoglikemije uključuje i povišenu endogenu proizvodnju glukoze i smanjenu perifernu potrošnju glukoze. Tri osnovna mehanizma su odgovorna za ovaj proces: mobilisanje endogenog insulina, svest o hipoglikemiji što pokreće glad te uzimanje ugljenih hidrata i aktivnost kontraregulatornih hormona.
Kada nivoi glukoze u plazmi dođu na normalan nivo, iz alfa ćelija pankreasa se otpušta glukagon. Zajedno sa nivoima endogenog insulina koji padaju, glukagon stimuliše proizvodnju glukoze, uglavnom tako što aktivira hepatičnu glikogenolizu; glukoneogeneza je takođe olakšana niskim odnosom insulin/glukagon. Dolazi i do pojačanog lučenja kateholamina te nastaju alarmantni simptomi hipoglikemije (glad, drhtavica, palpitacija, preznojavanje) i dalje stimulacija produkcije glukoze aktivacijom hepatične glikogenolize, mobilizacijom supstrata za glukoneogenezu i daljom supresijom endogene proizvodnje insulina. Kateholamini takođe antagonizuju periferne efekte insulina, samim tim doprinoseći smanjenoj perifernoj upotrebi glukoze. Ukoliko je hipoglikemija produžena (više od 3 do 4 sata), dodatni kontraregulatorni mehanizmi postaju važni, uključujući i lučenje hormona rasta i aktivaciju oseovine hipotalamus – hipofiza - nadbubrežna žlezda (to jest, proizvodnju kortizola), pri čemu oba navedena mehanizma služe za dalju stimulaciju hepatične produkcije glukoze i inhibiciju perifernog korišćenja glukoze.

Preparati insulina

Postignut je veliki napredak u proizvodnji visoko prečišćenih insulina koji su danas u upotrebi. Aktuelno opredeljenje kliničara, među različitim preparatima, su specijes specifični i preparati poboljšane čistoće. Nekada često primenjivani, visoko prečišćenih preparata u formi goveđeg i svinjskog insulina, su danas u velikoj meri zamenjeni proizvodnjom humanog insulina rekombinantnom DNK tehnologijom, kao i uvođenjem nekoliko insulinskih analoga dobijenih genetskim inženjeringom.

Proizvodnja insulina

Napredak različitih tehnika molekularne genetike je omogućio uvođenje više metoda za masovnu produkciju humanog insulina, a najviše rekombinantnu DNK tehnologiju. Prvobitno, humani insulin bio je napravljen zamenom alanina na poziciji β30, svinjskog insulina, treoninom, korišćenjem enzimskih metoda ili polusintetskih tehnika. Potom je polusintetska proizvodnja otvorila put biosintetskoj proizvodnji. Prvobitno su α i β lanci poizvedeni pojedinačno i zahtevali su spajanje. Danas, biosintetski humani proinsulin, sa trodimenzionalnom strukturom identičnom kao kod prirodnog hormona može biti proizveden pomoću bakterijskih ćelija. U praksi je napravljen humani proinsulin a onda je ezimski pocepan na insulin i C-peptid. Dalje prečišćavanje omogućava biosentizu humanog insulina.

Imunogeneza insulina

Skoro svi pacijenti lečeni preparatima insulina životinjskog porekla, tokom više od 10 godina, imaće detektibilna anti-insulin antitela. Prisustvo ovih antitela može značajno uticati na farmakokinetiku insulina. Najčešće, cirkulišuća IgG anti-insulin antitela su zapravo proteini nosači sa promenljivim afinitetom za insulin. Biloška aktivnost je oštećena ovim procesom te mogu nastati iznenadni pikovi insulina što može dovesti do epizoda neobjašnjive hipoglikemije Antitela na insulin prolaze kroz placentu, ali tokom prve godine života novorođenčeta bivaju komletno uklonjena. Međutim postoje i slučajevi perzistiranja antitela kod novorođenčadi čije su majke tretirane insulinom. Ovi slučajevi otvaraju dilemu o mogućoj indukciji dijabetesa u novorođenih. Izgleda da ne postoji korelacija između vrednosti C-peptida i vrednosti anti-insulinskih antitela, što ukazuje na to da antitela na insulin preneta transplacentno od majke ne uzrokuju hiperinsulinemiju fetusa. Kako najnoviji analozi insulina nisu humanog porekla, njihova imunogenost može biti zabrinjavajuća. U literaturi se navodi da je imunski odgovor na lispro sličan kao na humani insulin u žena koje koriste lispro u terapiji gestacijskog dijabetesa. Pretpostavlja se da kraće delovanje lispro insulina smanjuje njegovu imunogenost.

Metode primene insulina

Tokom trudnoće konvencionalna terapija insulinom biva zamenjena intenzivnom terapijom u cilju postizanja bolje kontrole bolesti.. Terapiju treba da odredi i balansira endokrinolog, dijabetolog. Pacijenti se prevode na odgovarajući dijetetski režim, informišu se o delovanju insulina, i obučavaju se da prepoznaju i reaguju na hipoglikemiju, zatim da prilagode doze insulina dnevnim aktivnostima i pratećim bolestima, kao i da prate hiperglikemiju i eventualnu pojavu ketoze.
Insulin se daje u dozi koja zadovoljava bazalne i potrebe u toku obroka, uz brzo prilagođavanje na nivo glukoze u krvi. Terapijski režim podrazumeva tri ili četiri dnevne doze insulina ili kontinuiranu aplikaciju primenom pumpe. Nezavisno od primenjenog režima, neophodno je često merenje glikemije koje obavlja sam pacijent da bi se uspostavila fiziološka kontrola. Pacijenti se obučavaju da doziraju insulin prema unetim obrocima, kao i tokom noći. Doze insulina prilagođene obrocima zavise od njegovog sastava, glikemije pre obroka i fizičke aktivnosti.
Kod pacijenata kod kojih je kontrola bolesti loša, često je potrebna kratkotrajna hospitalizacija kako bi se započelo sa terapijom. Na taj način se preporučena terapija prilagođava individualnim potrebama. Za mnoge pacijente je od velikog značaja to što mogu preuzeti kontrolu nad sopstvenom bolešću.

Terapijski režim sa više dnevnih doza

Insulin se najčešće daje u dve do tri doze, češće u tri doze, iako mnogi pacijenti više vole kombinaciju insulina srednje dugog dejstva i kratkodelujućeg insulina pre večere i doručka. Opšte je pravilo da količina insulina srednje dugog dejstva prevazilazi vrednost prirodnog insulina za jednu do dve jedinice. Pacijenti obično dobijaju dve trećine potrebne doze insulina pre doručka, a ostatak u večernjim satima u obliku kombinavane doze tokom večere ili podeljeno u dve manje doze. Pri tom se daje kombinacija kratkodelujućeg insulina pre večere i insulina srednje dugog dejstva pred spavanje da bi se sprečila noćna hipoglikemija. Ove epizode hipoglikemije nastupaju kada je majka u stanju gladovanja a placenta nastavlja da koristi glukozu.
Dubina do koje injekciona igla dolazi, kao i temperatura kože utiču na apsorpciju insulina. Lokalna toplota koja se proizvodi u toku vežbanja pospešuje apsorpciju insulina i povećava njegov cirkulišući nivo. Uprkos naporima da se postigne idealna kontrola glikemije, promenljiva apsorpcija insulina ostaje trajan problem koji bez sumnje utiče na promene vrednosti postprandijalne glikemije.

Kontinuirana subkutana infuzija insulina

1970. godine je ustanovljen sistem za dopremanje insulina koji imitira normalnu sekreciju zdravog pankreasa. Ovaj sistem se prilagođava trenutnim promenama glikemije. Jedan od prvih takvih uređaja, Biostator (Laboratorija Miles) predstavlja kompjuterizovani analizator koji radi po principu petlje, uzimajući male količine venske krvi preko katetera sa dva otvora. Senzor meri koncentraciju glukoze i njene promene tokom prethodna 4 minuta. Ovaj podatak dalje odredi količinu insulina ili dekstroze koja će biti izlučena. Prve insulinske pumpe koje su funkcionisale kao otvoreni sistem ustanovljene su 1980. godine ali nisu našle značajnu primenu u praksi. Pumpe su se postavljale potkožno, obično u predelu abdomena sa leve strane, dok se kateter implantirao u peritoneum. Klinička praksa je pokazala mali broj kvarova i nisku učestalost infekcija. Glavni problem bio je zapušavanje katetera koje je često zahtevalo laparatomiju. Najveća prednost ovog sistema bilo je precizno doziranje insulina i odlična apsorpcija u portni sistem.
Literaturni podaci pokazuju da je korišćenje pumpe za CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) u toku trudnoće i danas veoma zanačajno. Ova pumpa radi uz pomoć baterija i prikačena je za prednji trbušni zid, a može se nositi tokom uobičajenih dnevnih aktivnosti. Ovakav sistem obezbeđuje stalno snabdevanje kratkodelujućim insulinom koji se aplikuje subkutano. Doze koje pokrivaju bazalne potrebe kao i bolusi koji se daju pre obroka određeni su na osnovi vrednosti glukoze u krvi. Trudnice često moraju biti hospitalizovane pre započinjanja terapije. Obučavaju se o standardnim kontinuiranim terapijama insulinom i uspevaju da stabilizuju glikemiju u roku od nekoliko dana. To znači da se moraju vršiti brojna merenja da bi se sprečile epizode hipoglikemije i hiperglikemije. Vrednosti glikemije se mogu normalizovati uz minimalne dnevne varijacije kod većine pacijenata. Epizode ozbiljne hipoglikemije su pri upotrebi pumpe svedene na najmanu meru.
Mehanizam delovanja pumpe je relativno jednostavan. Fino izbaždarena igla je preko cevi vezana za pumpu. Ova kanila se na svaka dva do tri dana reimplantira na drugo mesto na trbušnom zidu. Kratkodelujući (prirodni) insulin se čuva u špricu.

Potrebe za insulinom

Dobro je poznato da u trudnoći značajno rastu potrebe za insulinom zbog povećanja koncentracije antagonističkih hormona. Nekoliko studija pokušalo je da dokumetuje promene u dozama insulina koje su potrebne da se održi kontrola glikemije u toku trudnoće. Kako ovi podaci pružaju uvid u karakteristike pojedinih populacija, kontrola mora biti sprovedena na individualnom nivou zboga toga što se doziranje insulina bazira na algoritmu vrednosti glikemije koju prijavljuje svaki pacijent pojedinačno.
Povećanje potrebe za insulinom očekuje se u toku drugog trimestra trudnoće, a delimično zavisi od trenutne telesne težine kao i one pre trudnoće. Značajno smanjenje potrebe za insulinom ostaje bez objašnjenja i ne mora biti povezano sa smrću fetusa. Takođe, smatra se da ovaj fenomen ne utiče na ishod trudnoće.

Hipoglikemija indukovana insulinom

Hipoglikemija predstavlja limitirajući faktor intenzivne terapije insulinom kod pacijenata sa dijabetesom tipa1. Većina pacijenata sa DM tipa1 u roku od nekoliko godina ostaje bez bilo kakve rezerve β - ćelija, uz istovremeno oslabljen odgovor α – ćelija (glukagon) na hipoglikemiju, što vodi u ozbiljne hipoglikemijske epizode. Žene sa dugogodišnjim dijabetesom mogu imati manjak epinefrina, kortizola i hormona rasta u odgovoru na hipoglikemiju izazvanu insulinom. Ove osobe obično iskuse 1 – 2 simptomatske hipoglikemije u toku svake nedelje. Privremena hipoglikemija koja progredira do kome ili EPI napada razvija se kod više od 25% pacijenata sa DM tipa1, dok stopa smrtnosti prelazi 4% godišnje. Strah od ozbiljne hipoglikemije može uzrokovati psihičku nestabilnos pacijenata, a lekar mora da traga unutar različitih režima insulinske terapije, do pronalaženja optimalnog, kako bi pacijent bio pod konrolom.
Cryer and Gerich su definisali tri kategorije fizioloških stanja koja mogu ozbiljno ugroziti glikoregulaciju i dovesti do hiperinsulinemije, odnosno hipoglikemije: (a) nesvesnost da se radi o hipoglikemiji: odsusutvo neurogenih (autonomnih) simptoma hipoglikemije; (b) defektna kontraregulacija zbog kombinovanog defekta glukagona i odgovora nadbubrega na pad glikemije (c) smanjen prag za glukozu - potrebne su niže vrednosti glikemije kako bi se pojavili simptomi i pokrenuli kontraregulatorni mehanizmi; to se dešava tokom intenzivne terapije i smanjenja ukupne količine cirkulišuće glukoze. Iako stanja vezana za hipoglikemiju imaju sličnu patofiziološku osnovu uključujući smanjen odgovor autonomnog nervnog sistema na hipoglikemiju, ona se i dalje smatraju entitetima odvojenim od dijabetične autonomne neuropatije. Istraživanja ukazuju da hipoglikemija snižava prag za glukozu koji je potreban da dovede do simptomatskog i autonomnog odgovora kod pacijenata bez dijabetesa. Ovi nalazi potvrđeni su i kod pacijenata sa DM tipa1, pa je na taj način postalo jasno kako prethodna hipoglikemija dovodi do „circulus vitiosusa“, odnosno smanjuje i svest o događaju, kao i autonomni odgovor na njega. Smatra se da izbegavanje hipoglikemijskih epizoda kod pacijenata sa DM tipa1 koji nisu u stanju da je prepoznaju dovodi do poboljšanja, pre svega povećanjem senzitivnosti β – receptora.
Rizik od hipoglikemije u toku trudnoće je povećan zato što placenta nastavlja da koristi glukozu i dok je majka u stanju gladovanja, a egzogeni insulin, s druge strane ograničava upotrebu drugih supstanci. Studije na pacovima su pokazale da fetalni mozak može da se zaštiti od hipoglikemije koristeći laktate kao izvor energije. Nema očiglednog dokaza da hipoglikemija ima teratogeni potencijal u toku humane trudnoće, ali se savetuje oprez s obzirom na to da su rezultati studija koje proučavaju fine uticaje na neurobihejvioralni razvoj suspektni. Značajno je da rezultati dve velike studije: Studija o dijabetesu u ranoj trudnoći i Kalifornijski projekat dijabetesa u trudnoći, nisu uspeli da pokažu vezu između hipoglikemije majke i malformacija neonatusa.
Hipoglikemija je češća tokom trudnoće. Rizik je izraženiji tokom prve polovine graviditeta. Ovi zaključci proističu iz čitave kombinacije različitih činilaca, kao što je i činjenica da majka tokom trudnoće bolje kontroliše bolest. Neprepoznati simptomi hipoglikemije češći su u trudnoći. Oni nastaju kao rezultat nedovoljnog odgovora nadbubrega na niske koncentracije glukoze. Žene će opisati da im se hipoglikemija prosto brzo „prišunja“ i bez ikakvog upozorenja, za razliku od pregestacijskog perioda. Pacijentkinje treba smiriti, ali im treba napomenuti da redovno proveravaju glikemiju. Članovima porodice treba skrenuti pažnju da prepoznaju i adekvatno leče hipoglikemiju glukagonskim injekcijama.

Kontrola u toku porođaja

Cilj kontrole dijabetesa tokom porođaja je da se održi euglikemija. Hiperglikemija tokom porođaja značajno povećava rizik neonatalne hipoglikemije. Ovo stanje može biti prisutno na rođenju uprkos odličnoj kontroli glikemije pre porođaja. Praćenje trudnice sa dijabetesom u toku porođaja zahteva da se posebna pažnja obrati na vrednost glikemije majke, zatim vrednost unete glukoze i doze insulina. Generalno, merenje glukoze se obavlja na svakih 1 – 2h mobilnim meračem glukoze koji stoji pored kreveta. Kontinuirani zapis koji sumira date podatke može biti od koristi. Kontrolu glikemija sprovode i pacijenti i medicinsko osoblje, a terapijski princip određuje endokrinolog, internista, anesteziolog.
Postoji nekoliko pristupa koji se koriste u održanju euglikemije majke tokom porođaja. Najčešće se koristi infuzioni rastvor koji sadrži glukozu i insulin. Deset jedinica prirodnog insulina dodaje se u 1000 ml 5% rastvora dekstroze. Infuzija se daje u dozi od 100 – 125 ml/h i obično dovodi do dobre kontrole. Insulin se može dati i u brizgalici u dozi koja normalizuje vrednosti glukoze. Kod žena koje koriste insulinsku pumpu, insulin se može i na taj način primeniti. Ako se hiperglikemija dugo održava može se preći sa pumpe na intravensku primenu.
Nekoliko studija pokazuje da davanje oksitocina nije uticalo na kontrolu glikemije.Ovo opadanje potrebe za insulinom može se objasniti smanjenjem nivoa antagonističkih hormona koje proizvodi placenta. Dobro kontrolisane studije Jovanovica i Petersona pokazale su smanjenu potrebu za insulinom i konstantnim merenjem glukoze u prvoj fazi porođaja. Oni su koristili sistem za infuziju insulina koji je kontrolisan vrednostima glikemije, Biostator, čime su pokazali da potrebe za insulinom padaju na nulu tokom prve faze porođaja, dok je glukoza aplikovana u dozi od 2.55 mg/kg/min da bi se održala glikemija od 70 – 90 mg/dL. Jovanovic i Peterson su na osnovu dobijenih podataka razvili pojednostavljen terapijski režim.
Kod pacijentkinja koje se porađaju carskim rezom, operacija se planira za jutarnje časove kako bi se obezbedila optimalna kontrola glikemije. Pacijentkinje su obučene da uzimaju svoju uobičajenu večernju dozu insulina dan pre porođaja. Ujutro ne uzimaju hranu, a zadržavaju uobičajenu jutarnju dozu insulina. Pre epiduralne anestezije inreavenska linija treba da obezbedi volemiju kao preventivu hipotenzije a tečnosti koje se daju venskim putem ne sadrže glukozu. Epiduralna anestezija je pogodna jer omogućava anesteziologu da prati mentalni status pacijentkinje, kao i razvoj eventualne hipoglikemije. Nakon operacije vrednosti glukoze se mere na svaka 2h, a daje se infuzioni rastvor dekstroze.
Nakon porođaja potrebe za insulinom se zanačajno smanjuju. Uslov da se obezbedi stroga kontrola glikemije pre porođaja više nije tako strog. Pacijentkinje koje su su porođene vaginalnim putem mogu da jedu a dobijaju, pod kontrolom endokrinologa, polovinu preporođajne doze NPH insulina prvog dana posle porođaja u jutarnjim časovima. Ukoliko doze insulina od perioda pre trudnoće nisu poznate, obično se nakon porođaja daje 1/2 ili 1/3 doze davane pre porođaja. Slično smanjenje doze insulina primenjuje se i kod žena koje koriste insulinsku pumpu. Često merenje glukoze u krvi pomaže prilikom doziranja insulina. Insulin treba ordinirati na osnovu vrednosti ranije i sadašnje glukoze, a isto to važi i za dijetu. Ako je naknadni prirodni insulin dat uz jutarnju dozu NPH insulina, količina NPH insulina koja se daje narednog jutra se povećava za 2/3 datog prirodnog insulina. Na ovaj način se većina pacijentkinja stabilizuje nekoliko dana nakon porođaja.
Pacijentkinje kojima je rađen carski rez primaju regularne doze insulina u narednih 24 – 48h da bi održale glikemiju. Ukoliko je dijeta koje se pridržavaju uspešna, daje se NPH insulin u dozi koja odgovara njihovim potrebama u toku prethodnog dana. Za žene koje koriste insulinsku pumpu, doza insulina iznosi približno polovinu doze na kraju trudnoće. Na sličan način, i bolusi se smanjuju za trećinu ili polovinu doze na kraju trudnoće. Sve žene nakon porođaja mogu dojiti decu. Potrebe za insulinom kod žena koje doje mogu biti manje.

Osnovni teorijski podaci oralne antidijabetične terapije

Većina kliničara i endokrinologa slaže se da treba započeti medikamentnu terapiju kod svih bolesnika sa dijabetesom tikratkim trajanjempa2, osim kod najblažih formi, sa nadom da će se terapija vremenom obustaviti.
Lekovi koji su danas dostupni podeljeni su u tri grupe: insulinske sekretagoge, lekovi koji povećavaju osetljivost insulinskih receptora i inhibitori α – glukozidaze. Za svaku od ovih grupa lekova postoje brojne mogućnosti korišćenja, počevši od inicijalne monoterapije, sve do posledične kombinovane terapije. Dostupni lekovi iz grupe insulinskih sekretagoga uključuju derivate sulfonil ureje (gliburid, glipizid, glimepirid) i novije preparate meglitinide (nateglinid, repaglinid). Obe grupe lekova deluju na kalijumske kanale β – ćelija vršeći depolarizaciju i time stimulišu sekreciju insulina koja je nezavisna od unosa glukoze. Razlika između ove dve klase lekova je u početku u trajanju njihovog delovanja, mada najnovija istraživanja pokazuju da ove supstance imaju izvesni afinitet za srčane receptore (SUR2), što može promeniti dosadašnje preporuke o njihovoj upotrebi. Meglitinidi su nesulfonski preparati sa brzim započinjanjem i kratkim trajanjem delovanja, te se moraju uzimati pre svakog obroka, a njihovo kratko dejstvo ima za rezultat blagu postprandijalnu hipoglikemiju. Iako je prva generacija derivata sulfonil ureje (tolbutamid, hlorpropamid, tolazamid) još uvek u upotrebi, trajanje dejstva ovih lekova može biti problematično, kao i njihovi sporedni efekti i interakcije, što im ograničava korišćenje. Insulinske sekretagoge su efikasne samo ukoliko β – ćelije još uvek imaju očuvanu sposobnost lučenja insulina, tako da ih je najbolje davati u ranim fazama bolesti ili kod blage do srednje hiperglikemije. Glavni neželjeni efekti su hipoglikemija i povećanje telesne težine, mada se to može prevazići korišćenjem nove generacije ovih lekova ili meglitinida. Druga generacija derivata sulfonil ureje je posebno isplativa i bezbednija.
Lekovi koji povećavaju osetljivost insulinskih receptora uključuju bigvanide (metformin) i tiazolidinedione (pioglitazon, roziglitazon). Bigvanidi povećavaju delovanje insulina putem povećanog oslobađanja glukoze iz jetre, dok tiazolidinedioni deluju na periferna tkiva povećavajući njihovu osetljivost na insulin. Dobra strana obe ove grupe lekova je u tome što ne izazivaju hipoglikemiju, s obzirom na to da ne povećavaju oslobađanje insulina. Metformin je idealan za gojazne pacijente sa insulinskim rezistencijom. Iako je po svojim efektima jednak sulfonskim preparatima, metformin ne izaziva ni hipoglikemiju ni povećanje težine. Međutim, gastrointestinalne tegobe, poput dijareje i dispepsije mogu ograničiti njegovu upotrebu, kao i laktatna acidoza koja je retka ali potencijalno fatalna komplikacija. Da bi se smanjio rizik od pojave laktatne acidoze, metformin ne treba davati pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega, zatim kod kongestivne srčane slabosti, kao i kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola.
Tiazolidinedioni,su najnovija klasa lekova u borbi protiv dijabetesa, deluju preko peroksizomalnog proliferator – aktivirajućeg receptora - γ. Ovi lekovi značajno povećavaju osetljivost na insulin kod velikog broja pacijenata, ali u oko 30% slučajeva su se pokazali kao neefikasni iz nepoznatih razloga. Ovi lekovi dostižu maksimum delovanja tek posle 6 nedelja korišćenja. Zatim, za razliku od metformina dovode do značajnog povećanja težine, iako se ovo povećanje odnosi pre svega na potkožno tkivo i, paradoksalno, čini se da ne smanjuju osetljivost na insulin. Iako je Prospektivna studija o dijabetesu u Velikoj Britaniji pokazala da ovi lekovi ne utiču na očuvanje funkcije β – ćelija, najnoviji podaci pokazuju da ipak imaju izvesni uticaj na očuvanje njihovog broja.
Inhibitori α – glukozidaze (miglitol, akarboza) smanjuju apsorpciju ugljenih hidrata u tankom crevu, čime se smanjuje i postprandijalna glikemija. Česti su sporedni efekti na gastorointestinalni trakt, a uticaj na nivo HbA1c je manji. Međutim, oni ne dovode do hipoglikemije i povećanja težine, a mogu se davati i kod bubrežne i srčene insuficijencije. Daju se kod blažih formi dijabetesa tipa2, ili kao kombinacija sa lekovima koji povećavaju senzitivnost na insulin.

Inovacije u kliničkom praćenju i kontroli

Brojne inovacije bi mogle da promene tretman bar nekih pacijenata sa dijabetesom. Izveštaji pulmologa u vezi sa kratkodelujućim insulinom koji se inhalira predstavlja jednu od inovacija na ovom polju. Dva oblika insulina za inhalaciju se već ispituju i prvi rezultati pokazuju da imaju brži početak dejstva i pogodniji su u odnosu na više dnevnih doza insulina.
Razvoj veštačkog pankreasa koji bi reagovao na senzor za glikemiju oslobađanjem insulina dugogodišnja je nada, ali zahteva aparat za stalno merenje glikemije. Međutim, zatvoreni sistem u obliku petlje koji reaguje na intersticijalnu glukozu izlučivanjem insulina predstavlja realnu mogućnost u bliskoj budućnosti.
Transplantacija Langerhansovih ostrvaca započela je 1970.godine, ali su transplantati retko uspevali da održe adekvatnu insulinsku sekreciju. Neki, novi imunosupresivni protokoli, metode za izolaciju Langerhansovih ostrvaca i veći broj transplantiranih ćelija obećavaju mnogo bolje rezultate i obnovili su interesovanje za transplantaciju ostrvaca kao terapijsku mogućnost. Ostrvca se unose u venu porte i kao embolusi dospevaju do jetre gde formiraju depoe. Nove studije koje se sprovode na ovu temu proučavaju navedene metode. Međutim, ovakva tehnologija će uvek biti ograničena količinom tkiva koje je dostupno za transplantaciju i potrebama za dugoročnom imunosupresivnom terapijom.

Šta moramo znati

Dijabetes melitus karakteriše nedovoljna sekrecija insulina i/ili periferna neosetljivost na insulin. Dijabetes tip 1, koji je posledica autoimune destrukcije beta ćelija pankreasa koje proizvode insulin, a dijabetes tip 2, započinje sa rezistentnošću na insulin i manifestuje se kada beta ćelije ne uspeju to adekvatno da kompenzuju. Faktori rizika za DM tip2 uključuju gojaznost, fizičku neaktivnost, nasleđe, određenu etničku pripadnost, gestacijski dijabetes i PCOS. S obzirom na to da su rane faze DM tipa2 asimptomatske, redovno testiranje vrednosti glikemije u gladovanju se preporučuje za sve visoko rizične grupe. Promena načina života je ključna za prevenciju i lečenje DM tipa2. Iako je monoterapija oralnim antidijabeticima efikasna u ranim stadijumima DM tipa2, postepeno opadanje broja β – ćelija obično zahteva kombinaciju oralnih lekova i konačno, upotrebu insulina da bi se održala kontrola glikemije.
Postizanje optimalne kontrole glikemije kod trudnica sa dijabetesom tipa1 je ključno za povoljan ishod trudnoće i sprovodi je dijabetolog. U okruženju normalnog metabolizma materija u telu, insulin je dirigent složenog orkestra interakcija između egzogenih energenata, hormona i konstantne razmene supstrata između jetre, mišića i adipoznog tkiva. Kod pacijenata sa dijabetesom, nedostatak delovanja insulina dovodi do ubrzane upotrebe rezervi materija i nepravilnog skladištenja unetih materija, što ima za posledicu povišenu glikemiju i koncentraciju slobodnih masnih kiselina u krvi.
Neophodno je često merenje glikemije i individualno doziranje insulina. Intenzivna terapija dijabetes normalizuje skoro u potpunosti metabolizam materija i može da smanji dugoročne kliničke komplikacije dijabetesa. Insulinska terapija je ključna u tretmanu dijabetesa tipa1, a za cilj ima normalizaciju glikemije bez izazivanja hipoglikemije. Pristup koji uzima u obzir bazalnu i sekreciju koja zavisi od obroka (CSII ili MDI) najbolji je način da se ova kontrola postigne.
Uvođenje novih insulinskih analoga daje nove mogiućnosti za lečenje insulin zavisnih pacijenata sa dijabetesom. Ovi novi preparati, kao i očekivani napredak sistema za dopremanje insulina čine svetlijom budućnost žena sa gestacijskim dijabetesom. Ipak, moraju se sagledati i ograničenja, kao i opasnosti upotrebe insulinskih analoga, iako glavni cilj ostaje održavanje glikemije u fiziološkim granicama.
Hipoglikemija (i posledična indukcija nesvesnosti hipoglikemije) je korak koji ograničava postizanje stroge kontrole glukoze kod pacijenata sa dijabetesom. Kontrola dijabetesa i prevencija mikro i makrovaskularnih komplikacija zahteva zajednički pristup koji pored normalizovanja glikemije obuhvata i strogu kontrolu lipidnog statusa i krvnog pritiska.

Metabolički sindrom

Metabolički sindrom je kompleksan multietiološki poremećaj. Prevalenca raste sa pojavom gojaznosti, naročito abdominalnog tipa. Prisustvo ovog sindroma je povezano sa porastom dugoročnog rizika za kardiovaskularne bolesti i dijabetes tip 2. Zbog toga ovaj sindrom zahteva pažnju u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Promene životnih navika su od velike važnosti za korekciju metaboličkog sindroma, posebno kontrola telesne mase, higijensko-dijetetski režim i povećanje fizičke aktivnosti. Kod osoba sa veoma visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti, neophodna je i medikamentozna terapija. Za sada se, međutim, ne preporučuje medikamentozna terapija u redukciji rizika za dijabetes tip 2, što se ne odnosi i na prevenciju kardiovaskularne bolesti.
Treba naglasiti par važnih činjenica vezanih za metabolički sindrom, ali i za dijabetes i trudnoću. Glavni problem u prevenciji bilo koje bolesti je identifikacija osoba sa rizikom dovoljno rano, kako bi intervenisanje donelo korist. Najbolja ilustracija ovog stava je dijabetes tip 2. U momentu postavljanja dijagnoze, čak 30 - 50% pacijenata ima razvijene vaskularne promene. Zbog toga su žene koje u trudnoći ispolje GDM, kandidati za dalji skrining dijabetesa. Osim kasnijeg praćenja, njima se već pri postavljanju dijagnoze GDM-a sugeriše promena životnog stila i ponašanja, kako bi dijetom i redovnom fizičkom aktivnošću prevenirali nastanak dijabetesa tipa 2. Brojna istraživanja su podržala hipotezu da GDM ima mnogo zajedničkih karakteristika sa metaboličkim sindromom. Zbog toga GDM ima veliku ulogu u otkrivanju mladih pacijenata sa rizikom a još veću u sprečavanju štetnih uticaja GDM-a na plod u aktuelnoj trudnoći i najveću u onemogućavanju perpetuacije (ovekovečavanja) maternalnog fenotipa na fetalno programiranje, što će se odraziti i na brojne naredne generacije.

Rizične grupe

U cilju smanjenja opterećenja zdravstvenog sistema usled uvođenja skrininga svih trudnica na gestacioni dijabetes, takozvanog univerzalnog skrininga, razvijen je koncept selektivnog skrininga. Selektivni skrining, originalno osmišljen na osnovi podataka iz lične i porodične anamneze, ima za cilj identifikaciju visoko - rizične populacije za dijabetes. Na taj način su definisane grupe žena sa različitim stepenom rizika za gestacioni dijabetes (GDM).
Svakodnevna klinička zapažanja da se GDM češće javlja u pojedinim populacijama, potvrđena su brojnim epidemiološkim studijama. Tako su opisane populacije žena sa visokim rizikom za dijabetes u trudnoći, a nazvane su visoko - rizičnim grupama. Vodiči dobre kliničke prakse, kao detaljne preporuke odgovarajućih medicinskih udruženja, imaju za cilj pružanje pomoći kliničarima i pacijentima u donošenju odluka vezanih za adekvatan tretman određenih bolesti. Oni su praktično sredstvo prevođenja dokaza evidence-based medicine (EBM) u smernice za tretiranje bolesti, što treba da poboljša ishod. Veliki broj nacionalnih i internacionalnih udruženja je angažovan u formiranju vodiča vezanih za skrining, dijagnostiku i lečenje GDM-a. Na osnovi multivarijantne regresione analize, veliki broj studija je kao nezavisne kliničke prediktore GDM-a identifikovao životnu dob pacijenta, rasu i indeks telesne mase, odnosno body mass index (BMI). Pored ovih, postoje i drugi prediktori. Jedan od njih je i sindrom policističnih jajnika.
Trudnice se u visoko - rizičnu populaciju svrstavaju po osnovi anamnestičkih podataka o postojanju faktora rizika, ali i ako u aktuelnoj trudnoći nastaju promene za koje je dokazana povezanost sa GDM-om.: asimetrična akceleracija fetalnog rasta, polihidramnion i određeni vidovi fetalnog ponašanja, na primer, intenzivirani fetalni respiratorni pokreti, predstavljaju moguće prediktore GDM-a u trudnoći.
Iz didaktičkih razloga, faktori rizika za GDM su podeljeni na maternalne i na faktore rizika u aktuelnoj trudnoći.
Maternalni faktori rizika obuhvataju:

  • BMI veći od 30 kg /m2
  • Rađanje deteta sa porođajnom masom većom od 4.0 kg u nekoj od prethodnih trudnoća
  • GDM u nekoj od prethodnih trudnoća
  • Porodična istorija dijabetesa (rođak prvog kolena)
  • Etnička i rasna pripadnost populaciji sa visokom prevalencom dijabetesa: Južna Azija (naročito Indija, Pakistan ili Bangladeš), Bliski Istok (naročito Saudijska Arabija, Ujedinjeni Arapski Emirati, Irak, Jordan, Sirija, Oman, Katar, Kuvajt, Liban, Egipat) i crna populacija Karibskih ostrva
  • Policistični ovarijalni sindrom (PCOS)
  • Prethodne trudnoće završene spontanim pobačajima
  • Kliničke ili laboratorijske manifestacije metaboličkog sindroma
  • Prisutna oboljenja: acantosis nigrans, Hashimoto tireoiditis
  • upotreba kortikosteroida u lečenju neke osnovne bolesti
  • Faktori rizika aktuelne trudnoće su:

  • Asimetrična akceleracija fetalnog rasta
  • Polihidramnion
Skrining metode

Skrining programi mogu promovisati ili negativno uticati na zdravlje ljudi u zavisnosti od toga da li se pravilno primenjuju. Za razliku od dijagnostičkih procedura, skrining se obavlja u populaciji zdravih ili naizgled zdravih ljudi, što ima snažne etičke implikacije. Kako su senzitivnost i specifičnost obično obrnuto srazmerni, izbor cut-off vrednosti koja bi bila proglašena abnormalnom treba da zavisi od implikacija pogrešnih rezultata skrining testa. Čak i veoma dobri skrining testovi imaju lošu prediktivnu vrednost ukoliko se primene u populaciji koja ima nisku prevalencu ispitivane bolesti.
Etički principi u oblasti skrining procedura zahtevaju da se dokaže korist primene skrininga. Za sada ne postoje jasni dokazi da skrining intolerancije glukoze u trudnoći nosi korist za aktuelnu trudnoću, već je benefit skrininga identifikacija rizika obolevanja od dijabetesa tipa 2 kasnije tokom života. Mane GDM skrininga su sticanje “statusa” obolele osobe (iako se najčešće posle trudnoće bolest povlači), što može nositi psihološke posledice i povećan rizik završavanja porođaja carskim rezom. Ipak, identifikacija osobe sa visokim rizikom kasnijeg razvoja dijabetesa tipa 2 u svakom slučaju opravdava GDM skrining.
Najčešći metod skrininga GDM-a podrazumeva oralni test opterećenja sa 50g glukoze. Podrazumeva oralnu konzumaciju rastvora koji sadrži 50g glukoze, bez obzira na vreme prethodnog obroka. Jedan sat nakon toga se odredi glikemija, čija će vrednost odrediti rezultat testa (pozitivan ili negativan). S obzirom da se radi o skrining testu, cut - off vrednost je određena na osnovu prevalence GDM-a u odgovarajućoj populaciji. Zbog toga, ova vrednost mora obezbediti odgovarajući balans između detekcije što većeg broja obolelih osoba, ali i izbegavan.
U alternativne skrining metode spadaju skrining:

  • glikozurijom,
  • glikemijom našte,
  • postprandijalnom glikemijom,
  • nasumičnim određivanjem glikemije,
  • glikoziliranim hemoglobinom,
  • glikoziliranim albuminom i
  • glikoziliranim fruktozaminom ja testiranju prevelikog broja zdravih osoba.

Prednost ovih testova je izbegavanje oralnog unos rastvora glukoze. Vrednosti glikemije u jutarnjim časovima, u stanju gladovanja ili nakon obroka se međusobno razlikuju. Rezultati nekih studija su pokazali veću korist postprandijalnih glikemija u predikciji GDM-a u odnosu na glikemije našte. Glikemija u gladovanju često ima normalane vrednosti u GDM trudnica.
Praćenje nivoa glikoziliranog hemoglobina, glikoziliranog albumina i fruktozamina, se smatra standardom u praćenju insulin - zavisnog dijabetesa.
Glikozilirani hemoglobin je skoro ireverzibilni spoj glukoze ili fosforilisanog šećera za hemoglobin ili druge proteine krvi. Glikozilirani hemoglobini ili glikohemoglobini (HbA1) se sastoje iz tri frakcije: a, b i c. Hemoglobin HbA1c čini oko 80% ukupnog HbA1. Glikozilacija hemoglobina se odvija kontinuirano u toku života eritrocita i zbog toga je koncentracija HbA1c ili ukupnog HbA1 proporcionalna prosečnoj koncentraciji glukoze u krvi tokom 2 - 3 meseca pre njegovog određivanja. Prodirući u eritrocite, glukoza se ireverzibilno veže za hemoglobin i ostaje tako vezana do kraja života eritrocita. Stoga je HbA1 dobar parametar za praćenje metaboličke kontrole dijabetesa, jer ne zavisi od kratkoročnih promena glikemije. Pri tumačenju rezultata je važno istaći da je HbA1c značajno snižen kod stanja sa skraćenim vekom eritrocita. Vrednosti HbA1 se izražavaju u procentima i to kao udeo glikohemoglobina u ukupnom hemoglobinu. Referentne vrednosti glikoziliranog hemoglobina HbA1c se kod većine komercijalnih testova kreću u opsegu od 3,0 do 6,0% . Trudnoća nosi neke svoje specifičnosti. Koncentracije HbA1c su u trudnica sa gestacijskim dijabetesom više no van graviditeta. Zbog intenzivirane eritropoeze, crvena krvna zrnca su u trudnoći mlađa, te je hemoglobin manje glikoziliran. To su razlozi zbog kojih se vrednost HbA1c od 7.0 % (a ne 7.5% ) smatra gornjom granicom dobre glikoregulacije. Takođe, trudnoću karakterišu i nešto veće postprandijalne glikemije u odnosu na negravidne žene. Kao rezultat endokrinih promena u trudnoći, poremećaj u toleranciji glukoze može biti kratkotrajan, a posledica je različitog stepena poremećaja osetljivosti na insulin, koja se može kretati od relativne senzitivnosti na insulin do insulinske rezistencije u trudnoći.
Podaci da HbA1c može biti u padu od prvog do trećeg trimestra, dok u postpartalnom periodu polako raste, pokazuju da vrednosti HbA1c mogu biti neefikasne u razlikovanju zdravih i trudnica sa gestacijskim dijabetesom.
Glikozilirani albumin ima kraće poluvremene života od glikoziliranog hemoglobina i može biti efikasniji u identifikaciji žena sa akutnim porastom srednjih dnevnih vrednosti glukoze u krvi, odnosno koristi se za kontrolu stanja dijabetesa kroz period jedne do dve nedelje.
Proučavan fruktozamin u cilju skrininga gestacijskog dijabetesa, kao i kratkoročne kontrole.
Fruktozamin je marker za glikozilirani serumski protein. Ovaj test meri nivo glikoziliranog proteina u serumu preko produkata Amadori rearanžmana koji se formiraju u reakciji glukoze i proteinskih molekula. Potencijalne prednosti fruktozamina uključuju manje varijacije iz dana u dan, kao i kraće zadržavanje u organizmu, pa je samim tim potrebno kraće vreme da se sistem vrati u ravnotežno stanje.

Dijagnoza gestacijskog dijabetesa

Trudnice sa pozitivnim skriningom na GDM zahtevaju primenu dijagnostičkog testa, a to je oralni test opterećenja glukozom (sa 75 ili 100 g) - oral glucose tolerance test (oGTT). Inače, ovaj test oponaša normalno uzimanje obroka. Najveći broj profesionalnih udruženja pod dijagnostičkim kriterijumom podrazumeva samo test sa 100g glukoze,dok mali broj preostalih podjednako vrednuje test sa 75g i onaj sa 100g glukoze.

Vodiči GDM dijagnoze
Organizacija Dijagnostički test
SOGC 100 g oGTT
4th International Workshop-Conference on GDM 75 ili 100 g oGTT
(Carpenter-Coustan konverzija)
CDA 75 ili 100 g oGTT
(Carpenter-Coustan konverzija)
ADA 100 g oGTT
(NDDG konverzija)
ACOG 100 g oGTT
(NDDG ili Carpenter-Coustan konverzija)
WHO 75 g (Carpenter-Coustan konverzija)
ACOG: American College of Obstetricians and Gynecologists
ADA: American Diabetes Association
CDA: Canadian Diabetes Association
NDDG = National Diabetes Data Group
WHO: World Health Organisation
Način pripreme i izvođenja oGTT-a, tumačenje rezultata

Priprema za test podrazumeva da tokom tri dana pre testiranja bude primenjen uobičajeni higijensko - dijetetski režim, koji ne odudara od uobičajenih životnih navika i podrazumeva dnevni unos ugljenih hidrata veći od 150 grama. Noć pred test se ne uzimaju obroci, tako da period „gladovanja“ pre izvođenja testa iznosi najmanje 8h, a najviše 14h. Preporuka je da tokom izvođenja testa pacijent sedi, da ne obavlja bilo kakvu fizičku aktivnost i da ne konzumira nikotin. Pre oralnog konzumiranja rastvora glukoze, odredi se vrednost glikemije našte, dok se nakon konzumiranja glukoze, glikemija određuje na svaki sat, dva puta u slučaju opterećenja sa 75g glukoze, odnosno tri puta u slučaju opterećenja sa 100g glukoze. Preporuka je da se rastvor koji sadrži glukozu ohladi, da bi se smanjili neželjeni efekati, kao što su mučnina, povraćanje i distenzija abdomena.
Tabela broj 2.

Vreme merenja glikemije Vrednosti glikemije izražene u mg/dl (mmol/l)
Dijabetes tipa 1 ili 2 GDM
Našte ≥126 (7) 95 (5.3)
1 h nakon oralnog opterećenja 180 (10.0)
2 h nakon oralnog opterećenja 155 (8.6)
3 h nakon oralnog opterećenja 140 (7.8)
Ispitivanje koncentracije supstanci u plodovoj vodi

Nivo glikemije je povezan sa količinom plodove vode, a istovremeno postoji paralela između koncentracije glukoze i insulina u amnionskoj tečnosti, koje su potencijalni parametri u praćenju dijabetesne fetopatije.
Koncentracija C peptida kao proinsulinkog peptida je marker fetalne produkcije insulina. Ovaj test je bolji od određivanja insulina, jer C peptid nije vezan za insulinska antitela, minimalno se izlučuje od strane jetre i njegovu koncentraciju ne remeti prisustvo proinsulina. Koncentracija C peptida u plodovoj vodi korelira sa kontrolom dijabetesa i telesnom masom neonatusa. Postoje podaci koji ukazuju na predikciju morbiditeta neonatusa određivanjem vrednosti C peptida.
Ovi testovi imaju smisla u stanjima kada je postavljena sumnja na dijabetesnu fetopatiju, kao što je polihidramnion, povećan rast abdomena ploda ili loša metabolička kontrola majke.

Postpartalna, odnosno retrogradna identifikacija gestacijskog dijabetesa

Ukoliko se u postpartalnom periodu posumnja da je majka tokom trudnoće imala GDM, veoma je važno tu sumnju ispitati. Postpartalna identifikacijea prethodno postojećeg GDM-a, je važna za kontrolu sledećih trudnoća i za što raniju dijagnozu dijabetesa u kasnijoj životnoj dobi.
Vrednosti glikemije i insulinska senzitivnost se ne menjaju tokom prvih dana od porođaja. Ovo je posledica opadanja koncentracije placentalnih hormona u organizmu puerpere, veće utilizacije glukoze u periodu dojenja, uspostavljanja dijetalnog načina ishrane i povećane fizičke aktivnosti majke nakon porođaja. Zbog toga će oGTT načinjen u prvih sedam dana od porođaja, dati odgovor na pitanje da li je GDM postojao u trudnoći.
Vrednosti C peptida su identične vrednostima insulina. Vrednosti C peptida u umbilikalnoj krvi uzete odmah po rođenju pokazuju visoke vrednosti u stanjima makrozomije i hipoglikemije. Smatra se da se naknadna dijagnoza GDM može postaviti i praćenjem vrednosti C peptida u pupčaniku kao i na osnovu vrednosti insulina u umbilikalnoj krvi, uz potvrdu postprandijalinih glikemija u periodu 1h i 2h nakon sprovedenog testa.

SKRINING TESTOVI I DIJAGNOSTIČKE METODE U OTKRIVANJU HROMOZOMOPATIJA PLODA I PRENATALNA DETEKCIJA KONGENITALNIH ANOMALIJA

Jedan od osnovnih zadataka perinatalne medicine je detekcija hromozomskih abnormalnosti i kongenitalnih anomalija fetusa. Prisustvo šećerne bolesti u trudnoći ima specifične uticaj na skrining hromozomopatija ploda. Plod majke sa dijabetesom ima nekoliko puta veću verovatnoću za kongenitalnu, razvojnu anomaliju ili više njih jednovremeno.

Skrining i dijagnoza hromozomskih anomalija ploda vrši se u prvom i drugom trimestru trudnoće.

Prenatalni skrining fetalnih aneuploidija baziran na merenju nuhalne translucence (NT) i analizi slobodnog humanog horionskog gonadotropina, odnosno free human chorionic gonadotrophina (free hCG) i plazma proteina A u trudnoći, odnosno pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) u maternalnom serumu u prvom trimestru trudnoće kombinovan sa rizikom vezanim za starosnu dob trudnice, etabliran je kao sastavni deo rutinske obstetričke prakse širom sveta. Nuhalna translucenca je ultrazvučni entitet koji se odnosi na jedinstveni neseptirani sonoluscentni prostor zadnjeg dela vrata fetusa tokom prvog trimestra trudnoće. U drugom trimestru se gubi, a u malom broju slučajeva umesto gubitka progredira u nuhalni edem ili cistični higrom, sa ili bez generalizovanog hidropsa. Cistični higrom je rezultat kongenitalne limfatične obstrukcije. Obično se otkrije u drugom trimestru, ali može i ranije, krajem prvog trimestra. Nuhalni edem ima drugačiju etiologiju. U trećine fetusa nađene su hromozomske abnormalnosti, od kojih se u 75% slučajeva radilo o trizomiji 21 ili 18. Nuhalni edem je povezan i sa kardiovaskularnim i pulmonalnim defektima fetusa, skeletnom displazijom, kongenitalnom infekcijom, metaboličkim i hematološkim poremećajima. Optimalno vreme za merenje nuhalne translucence je 11 do 13+6 nedelja gestacije. Visoke vrednosti NT-a ukazuju na povećan rizik Down sindroma. Primećeno je da izvestan broj hromozomskih aberacija povezanih sa povećanjem nuhalne translucence u kombinaciji sa starosti trudnice ne pripada trizomiji 21, već i drugim hromozomopatijama. U trizomiji 21, srednja vrednost NT-a je prosečno veća za 2.0 mm u odnosu na prosek NT vrednosti hromozomski normalnih fetusa, u trizomiji 18 za 4.0 mm, u trizomiji 13 za 2.5 mm, u triploidiji 1.5mm, a kod Turnerovog sindroma za 7.0 mm. Osim povećane vrednosti NT-a, aneuploidne fetuse odlikuju i druge ultrazvučne karakteristike.
Biohemijski markeri aneuploidija koji se koriste u prvom trimestru su free-hCG i PAPP-A. Humani horionski gonadotropin je glikoproteinski hormon koji u trudnoći stvara sinciciotrofoblast. Koncentracije free-hCG u krvi majke normalno opadaju sa gestacijom. Pregnancy-associated plasma protein A je takođe glikoprotein, koji stvara trofoblastno tkivo placente. Nivo PAPP-A u majčinoj krvi normalno raste sa gestacijom. Trizomije 13, 18 i 21 su povezane sa sniženim serumskim vrednostima PAPP-A, dok su vrednosti slobodnog free-hCG snižene u trizomiji 13 i 18, a povišene u trizomiji 21. Visoke koncentracije free-hCG mogu ukazati na povećan rizik trizomije 21. Za datu gestaciju, svaki nivo hCG-a predstavlja faktor koji se množi sa osnovnim rizikom da bi se izračunao novi rizik. Smanjeni nivo PAPP-A ukazuje na povećan rizik za trizomiju 21. I opet, za datu gestaciju, svaki PAPP-A nivo predstavlja faktor koji se množi sa osnovnim rizikom da bi se izračunao novi rizik.
Koncentracija maternalnih serumskih markera varira tokom gestacije. Izražavanjem izmerene koncentracije kroz odnos sa srednjom vrednošću normalnog raspona za datu starost gestacije dobija se Multiples of the Median (MoM). Prosečna vrednost normalnog raspona serumske koncentracije markera hromozomopatije fetusa ima vrednost od 1.0 MoM-a. Ovakvim prikazivanjem nivoa serumskih markera se izbegavaju gestacijske fluktuacije. To praktično znači da su vrednosti npr. free-hCG u Down-ovom sindromu uvek veće od 1.0 MoM-a.

Ultrasonografski markeri aneuploidija u prvom trimestru trudnoće

Niska telesna masa na rođenju je uobičajena za mnoge hromozomske abnormalnosti. Prenatalne studije tokom drugog i trećeg trimestra gestacije ukazuju na visoku prevalencu aneuploidija kod teških zastoja intrauterinog rasta. Potom su izvođene studije koje su analizirale rast fetusa sa hromozomskim abnormalnostima u prvom trimestru. U normalnoj trudnoći srčana frekvenca ploda raste od 110 otkucaja/min u petoj nedelji do 170 otkucaja/min u devetoj nedelji gestacije. Potom opada na maksimalnih 150 otkucaja/min u 14. nedelji gestacije. Rani porast srčane frekvence se poklapa sa morfološkim razvojem srca, a pad koji kasnije usledi je rezultat funkcionalnog sazrevanja parasimpatičkog nervnog sistema. Histopatološke studije fetusa sa hromozomopatijama pokazale su visoke učestalosti suženja aortnog istmusa i širokog sperktra urođenih srčanih mana.

Dopler nalazi u fetusa sa hromozomskim aberacijama

Fetoplacentalni vaskularni otpor, kao determinanta opterećenja fetalnog srca nakon dijastole, opada napredovanjem gestacije. Ovo je posledica porasta broja krvnih sudova i njihovog volumena unutar horionskih čupica i porasta intervilozne cirkulacije. Pad reostatskih otpora u fetopalcentnoj cirkulaciji se ultrasonografski registruje padom vrednosti pulzatilnog indeksa (Pi) na nivou umbilikalne arterije progresijom gestacione starosti. Fetusi sa povećanim NT vrednostima, bilo da su hromozomski normalni ili aneuploidni, imaju visoku prevalencu srčanih defekata. Pretpostavka je da su srčane mane uzrok popuštanja rada srca, što je uzrok perifernim edemima, direktnom prekomernom perfuzijom predela glave i vrata i posledičnim zadebljanjem nuhalne translucence.
Spektralna Doppler analiza protoka krvi u umbilikalnoj veni koristi se u evaluaciji fetalnog statusa tokom drugog i trećeg trimestra. Registrovana pulzatilnost protoka u odsustvu fetalnih pokreta, ukazuje na fetalnu patnju i znak je za uzbunu u slučaju teškog intrauterinog zastoja rasta i neimunog hidropsa. Prisustvo pulzatilnosti se može smatrati normalnim u prva tri meseca trudnoće.
Duktus venozus je jedinstveni šant koji usmerava dobro oksigenisanu krv iz umbilikalne vene u srčanu i cerebralnu cirkulaciju kroz preferencijalni striming kroz foramen ovale u levu srčanu pretkomoru fetusa. Fiziološki protok kroz ovaj krvni sud ima karakterističan oblik doppler talasa, sa brzim protocima tokom komorne sistole (S talas) i dijastole (D talas), kao i spori talas tokom atrijalne kontrakcije (A talas).

Preporuke za skrining hromozomopatija i dijagnozu kongenitalnih malformacija kod žena sa dijabetes mellitusom

Kod trudnica sa preegzistirajućim dijabetesom, koncentracije PAPP - A u prvom trimestru su snižene, što dovodi u pitanje pouzdanost biohemijskog skrininga Down sindroma u ovih pacijenata. Nekoliko skrining testova za Down sindrom uključuje merenja koncentracije PAPP - A u serumu majke. Studije koje su ispitivale serumske vrednosti PAPP - A trudnica sa preegzistirajućim dijabetesom su ustanovile da su one niže u odnosu na zdrave trudnice.

Skrining hromozomopatija u drugom trimestru

Tokom 16. nedelje gestacije, prosečan nivo α-fetoproteina (AFP), nekonjugovanog estriola (uE3), totalnog humanog horionskog gonadotropina (hCG) i inhibina A u trudnoćama sa trizomijom 21 se razlikuje od normalnog. Rizik za trizomiju 21 je povećan ako su nivoi hCG i/ili inhibina A viši, a nivoi AFP i/ili uE3 niži. Kod trudnica sa insulin zavisnim dijabetesom vrednosti svih serumskih markera hromozomopatija drugog trimestra su snižene.

Ultrasonografija drugog trimestra u skriningu hromozomopatija

Većina hromozomskih abnormalnosti je povezana sa višestrukim defektima fetusa koji se mogu uočiti ultrazvučnim pregledom. Mogu se podeliti na velike defekte, odnosno krupne anomalije ploda i male defekte, odnosno minor anomalije, takozvane “soft” - meke ultrazvučne markere aneuploidija. Ukoliko se pojavi nuhalno zadebljanje ili nuhalni nabor, u formi zadebljane kože fetusa, smatra se da se u 80% fetusa može očekivati trizomiju 21. Krupne anomalije ploda se češće javljaju u aneuploidnih fetusa. Stoga njihovo ultrasonografsko otkrivanje u drugom trimestru trudnoće zahteva određivanje kariotipa ploda, čak i kad su anomalije izolovane. Primeri ovih anomalija su hidrocefalus, holoprozencefalija, multicistična displazija bubrega i teži oblik hidropsa.
Mali defekti - “meki” (soft) markeri aneuploidija, su relativno česti i nisu udruženi sa hendikepom, osim ukoliko su povezani sa hromozomskim abnormalnostima. Nuhalni edem ne mora ukazivati na anomaliju. Ipak, potreban je oprez jer može biti povezan sa hromozomskim defektima, srčanim anomalijama, infekcijom ili genetskim sindromom ploda. Izolovani nuhalni edem je povezan sa 15 puta većim rizikom trizomije 21. Kratak femur, uz normalne druge biometrijske parametre, uglavnom ukazuje na niži rast. Hiperehogenost creva je najčešće posledica intraamnionskog krvarenja, ali se moze uočiti i kod cistične fibroze i hromozomske abnormalnosti. Ciste horoidnog pleksusa -povezanost sa fetalnim aneuploidijama, posebno trizomijom 18 i 21. Blaga hidronefroza nosi visok rizik hromozomske abnormalnosti ukoliko je udružena sa drugim promenama.

Neinvazivna dijagnoza uz pomoćizolacije fetalnih ćelija iz krvi majke

Baziran je na izolaciji i ispitivanju fetalnih ćelija iz maternalne cirkulacije. Fokus istraživanja bio je na eritroblastima, jer ih je dosta u fetalnoj krvi i retki su u adultnoj. Takođe, njihov poluživot u adultnoj cirkulaciji je samo oko 30 dana.

Invazivna prenatalna dijagnoza hromozomopatija

U invazivne spadaju amniocenteza, rana amniocenteza, biopsija horionskih čupica.

Dijagnoza fetalnih anomalija u pacijenata sa dijabetesom

Žene sa preegzistirajućim dijabetesom su sa povećanim rizikom rađanja dece sa kongenitalnim anomalijama. Najčešće anomalije u ovih pacijenata su anencefalija, holoprozencefalija, okcipitalna encefalocela, spina bifida, anomalije srca, situs inverzus, duodenalna atrezija, analna atrezija i femoralna hipoplazija. Ultrazvučni pregled u periodu od 20. do 24. nedelje trudnoće je metod izbora u prenatalnoj detekciji anomalija.

Ultrazvučna dijagnoza fetalnih anomalija u pacijenata sa dijabetesom

Anomalije centralnog nervnog sistema (CNS) fetusa su među najčešćim u opštoj, ali i u populaciji trudnica sa dijabetesom, gde se javljaju 2.9 puta češće u odnosu na opštu populaciju. Najčešće urođene abnormalnosti CNS - a u opštoj populaciji su defekti neuralne tube, ventrikulomegalija, holoprozencefalija, hidranencefalija, Dandy-Walker malformacija, agenezija corpus calosuma, porencefalija i intrakranijalni tumori. U populaciji fetusa trudnica obolelih od šećerne bolesti najčešće anomalije CNS-a su anencefalija, holoprozencefalija, okcipitalna encefalocela i spina bifida.
Defekti neuralne tube su najčešće kongenitalne anomalije. Posledica su nepotpunog zatvaranja neuralne cevi embriona starog 26 do 28 dana. Patofiziološki mehanizmi dijabetesa i dijabetesna embriopatija su mogući uzroci defekata neuralne tube.
Anencefalija je letalna anomalija koju karakterišu odsustvo mozga i kranijuma iznad baze lobanje i orbita. Uz pravilnu vizuelizaciju glave ploda može se uočiti već u kasnom prvom trimestru, dok bi se svi slučajevi morali otkriti ultrazvučnim pregledom tokom drugog trimestra.
Cefalokela, ili encefalokela je hernijacija meninga i tkiva mozga kroz defekt kranijuma. U odnosu na lokalizaciju, najčešće se javlja srednji okcipitalni defekt. Često je udružena sa hidrocefalusom i mikrocefalijom. Preživela deca često imaju mentalna oštećenja kao posledicu ove anomalije. Cefalokela je važna odlika autozomno-recesivnog Meckel-Gruber sindroma. Cefalokela koja nije lokalizovana u srednjoj okcipitalnoj liniji može biti izazvana amnionic band sindromom.
Spina bifida je otvor na pršljenovima kroz koji dolazi do protruzije meninge. U 90 % slučajeva prisutni su neuralni elementi tada se anomalija naziva meningomielokela. Kada unutar meninga nema sadržaja, promena je meningokela. Spinalni defekti se obično mogu videti u različitim presecima, a ultrazvuk pored detekcije omogućava i određivanje nivoa lezije.
Srčane malformacije su najčešće kongenitalne anomalije. Strukturni defekti koji se najčešće viđaju u ove dece su ventrikularni septalni defekti, transpozicija velikih arterija, koarktacija aorte i druge konotrunkalne anomalije, kao što su double outlet right ventricle i trunkus arteriozus.
Većinu atrezija gastrointestinalnog trakta karakteriše opstrukcija sa proksimalnom dilatacijom creva. Što je ostrukcija proksimalnija, veća je verovatnoća za nastanak polihidramniona.

Ultrazvuk u praćenju trudnoće komplikovane dijabetesom

Trudnice sa dijabetesom su i dalje opterećene pojavom nenormalnog fetalnog rasta i kongenitalnim malformacijama. Iako nije klasifikovana u komplikacije dijabetesa, poput nefropatije i retinopatije, dijabetesna embriopatija je u stvari najčešća komplikacija dijabetesa u trudnoći. Njene posledice su rani embrionalni zastoj rasta i nastanak kongenitalnih malformacija, koje su u dijabetesu znatno češće u odnosu na opštu populaciju. Kako fetalne malformacije u dijabetesu najčešće zahvataju glavne organske sisteme, kao što su centralni nervni i kardiovaskularni sistem, one se češće završavaju letalno. Najčešći uzrok perinatalnog mortaliteta u trudnoćama komplikovanim dijabetesom su kongenitalne malformacije ploda. Dijabetesna fetopatija se manifestuje makrozomijom ili intrauterusnim zastojem rasta ploda. Glavni uzrok perinatalnog morbiditeta je nenormalan rast fetusa.
Prenatalnom ultrazvučnom dijagnostikom se efikasno i sve ranije u trudnoći otkrivaju kongenitalne malformacije, serijskim biometrijskim merenjima se može na vreme postaviti dijagnoza poremećenog fetalnog rasta, a biofički profil testom i spektralnim dopler ultrazvučnim pregledom omogućen je aktivni nadzor stanja fetusa.

Prevremeni porođaj kod dijabetesa

Sveukupan značaj prevremenog porođaja je daleko veći je kod pacijentkinja sa dijabetesom u odnosu na kontrolnu grupu zbog ostalih pridruženih problema, kao što su: fetalni distres indukovan hiperglikemijom, odloženo sazrevanje organskih sistema, rizik neonatalne hipoglikemije i hiperbilirubinemije.
Jatrogeni preterminski porođaj je češći u situacijama kao što su teška preeklampsija i fetalni distres. Brojni izveštaji o spontanim prevremenim porođajima u najnovijim pregledima, ukazuju na to da je porasla svesti o značaju ovih događaja. Podaci pokazuju da incidenca spontanih prevremenih porođaja zavisi od klase dijabetesa i značajno je veća u trudnoći koja se komplikuje pregestacijskim dijabetesom nego kod gestacijskog dijabetesa.
Ostaje da se definiše mehanizam kojim pregestacijski dijabetes povećava rizik od prevremenog porođaja. Moraju se uzeti u obzir studije koje se odnose na povezanost povećanog nivoa glikohemoglobina i učestalosti prevremenog porođaja. Čini se da hiperglikemija u drugom trimestru trudnoće aktivira ključneprocese u započinjanju porođaja. Nedovoljna kontrola glikemije ili činioci koji predisponiraju infekciju predstavljaju još jedan mogući mehanizam. Naučnici su zabeležili povišen nivo materije slične prostaglandinu E iz trombocita pacijentkinja sa dijabetesom. Povećana proizvodnja prostaglandina koja nastaje kao rezultat loše kontrole glikemije može dovesti do prevremenog porođaja. Ako hiperglikemija pojača osetljivost genskih lokusa koji upravljaju porođajem, može se povećati rizik od spontanog prevremenog porođaja.

DIJABETES I HIPERTENZIVNI SINDROM U TRUDNOĆI

Učestalost preeklampsije i hipertenzije indukovane trudnoćom kod dijabetesa je u pozitivnoj relaciji sa težinom dijabetesa po White – ovoj klasifikaciji. Kreće se od 8,8% kod gestacijskog dijabetesa do oko 41% kod dijabetesa D i težeg. Kod pacijenata sa dijabetesom i hipertenzijom u trudnoći povećana je učestalost prevremenih prođaja. Rezultati velikog broja studija ukazuju da nedovoljna kontrola glikemije u trudnoći dovodi do porasta krvnog pritiska.
Postoji više definicija hipertenzije u trudnoći, ali ni jedna u potpunosti ne zadovoljava potrebne moderne perinatologije. Međutim, klasifikacija patoloških stanja u okviru ovog sindroma je lakši zadatak. Svako povećanje vrednosti sistolnog pritiska više od 30 mmHg i dijastolnog više od 15 mmHg u odnosu na uobičajeni pritisak pre trudnoće, posebno ako se javi u trećem trimestru, smatra se patološkim. Takođe ukoliko je vrednost arterijskog krvnog pritiska u trudnoći veća od 140/90 mmHg radi se ohipertenziji bez obzira na uobičajenu vrednost pre trudnoće. Dijagnoza se postavlja ukoliko se patološke vrednosti izmerenog pritiska dobiju u dva odvojena merenja u intervalu do 6h. Prilikom merenja pritiska, pacijent mora biti u ležećem položaju.

MEDICINSKI PRINCIPI U DONOŠENJU ODLUKA O VREMENU I NAČINU POROĐAJA

Poboljšanjem kontrole dijabetesa u trudnoći, potreba za ranom intervencijom u gestaciji je značajno smanjena. U prošlosti su visoke stope intrauterine smrti u dijabetičnih trudnoća nakon 36. nedelje, nadmašivale rizike koje nose izazvani prevremeni porođaj i respiratorni distres sindrom (RDS) neonatusa. Napredak perinatologije i pedantna glikemična kontrola trudnice obolele od dijabetesa, omogućila je individualni pristup u vođenju trudnoća, pa time i u odlučivanju o vremenu završavanja trudnoće. To dozvoljava, da se u slučaju dobre kontrole bolesti i potvrđenog dobrog fetalnog stanja, trudnoća iznese do termina ili blizu termina porođaja. Kod najvećeg broja trudnoća komplikovanih dijabetesom, ne postoje specifične preporuke za vreme i način završavanja porođaja. Opšti etički princip u medicini, primum non nocere, se primenjuje u odluci o vremenu završavanja trudnoće. Ukoliko ne postoje odgovarajuće indikacije, vaginalni porođaj se preferira u donosu na Carski rez. Zato je poželjna svaka šema monitoringa trudnoće komplikovane dijabetesom, koja povećava šanse normalnog vaginalnog porođaja, a ne povećava rizik perinatalnog morbiditeta i mortaliteta. S druge strane, rizici perinatalnih komplikacija se povećavaju ukoliko se trudnoća održava i nakon verovatnog termina porođaja. Zato većina kliničara nerado dozvoljava nastavljanje trudnoće posle ovoga termina kod trudnica obolelih od dijabetesa. U dobro kontrolisanoj i nekomplikovanoj trudnoći, ovaj pristup ima više psihološko-činjeničnu osnovu, a ne onu dokazanu sredstvima evidence-based medicine. Ipak, malo je verovatno da će se ovaj stav u skorijoj budućnosti promeniti, prvenstveno zbog medicinskih briga koje su u svesti i podsvesti svakog akušera. Trudnice sa dijabetesom se češće podvrgavaju indukciji porođaja i / ili carskom rezu nego zdrave trudnice. Razlozi za intervenciju kod ovih pacijenata su prevencija rođenja mrtvog ploda i/ili distocije ramena, što je povezano sa makrozomijom ploda.

Kontrola dijabetesa u toku porođaja

Vodeći princip kontrole maternalnog dijabetesa tokom porođaja jeste održavanje euglikemije. Jedna od najčešćih komplikacija novorođenčadi majki sa dijabetesom je hipoglikemija kao posledica fetalne i neonatalne hiperinsulinemije. Iako je pankreas ploda majke obolele od dijabetesa osetljiviji na hiperglikemiju, čak i fetus zdrave majke na majčinu hiperglikemiju odgovara oslobađanjem insulina. Davanje intravenskog rastvora glukoze tokom porođaja dovodi do hiperglikemije majke, što je povezano sa neonatalnom hipoglikemijom i kod zdravih a i kod majki sa dijabetesom. Stroga i kontinuirana kontrola maternalne glikemije je neophodna da bi se izbegla neonatalna hipoglikemija.

Puerperijum i laktacija kod dijabetesa

Tokom trudnoće pažnja i pacijenta i lekarskog tima je usmerena što boljoj glikoregulaciji te se povećava dnevna doza insulina. Puerperijum je period u kome dolazi do regresije kompleksnih procesa adaptacije organizma na trudnoću te su mogući ozbiljni poremećaji glikoregulacije što zahteva česte kontrole. Jednovremeno to je period kada je pažnja i majke i lekara usmerena ka novorođenčetu i majka često neopravdano dolazi u drugi plan.
Za žene sa predijabetesom, primarni cilj jeste dalje održavanje euglikemije da bi se sprečile sekvele. Za žene sa gestacijskim dijabetesom cilj je u promeni načina života i planiranju povremenog testiranja na dijabetes. Podjednako je značajna edukacija koja se odnosi na planiranje ili sprečavanje naredne trudnoće korišćenjem adekvatne kontracepcije.
Kontrola glikemije: odmah nakon porođaja smanjuje se količina placentalnih hormona, što stvara privremeni uslove za povećanu osetljivosti na insulin. Tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja žene sa dijabetesom tipa 2 zahtevaju male količine insulina. Glikoregulacija se često postiže korišćenjem promenljive dozne skale koja se zasniva na vrednosti glikemije pre obroka i predviđenom unosu ugljenih hidrata. Oporavak nakon carskog reza, nagli gubitak telesne mase i laktacija dovode do destabilizacije bolesti. Zbog toga povećanje zadatih vrednosti ( 120 – 150 mg/dL) služi da se izbegne hipoglikemija. Kada se nastavlja sa dnevnim insulinom inicijalna doza iznosi 0.5 do 0.6 U/kg u toku dana. Za žene koje su na kontinuiranoj infuziji ili insulinskoj pumpi bezbednije je da započnu terapiju polovinom doze od pre trudnoće i da polako balansira doziranje dok se ne postigne ravnoteža. Dojenje zahteva dodatnih > 500 Kcal/dan i može iznenada sniziti glikemiju majke. Često merenje glikemije neophodno je da bi se kontrolisao promenljiv metabolički status.Na sličan način, žene sa dijabetesom tipa 2 će vrlo često odmah nakon porođaja uspostaviti dobru kontrolu glikemije bez ikakve terapije. Oralni antidijabetici često neće biti potrebni odmah nakon porođaja. Potrebno je napraviti raspored kućnog merenja glikemije tokom puerperijuma a često je dovoljno merenje glikemije u gladovanju. Medikamentna terapija se uvodi onda kada dijetetski režim i fizička aktivnost ne smanjuju vrednost glikemije u gladovanju (< 130 mg/dL). Oralni antidijabetici su kontraindikovani kod žena koje doje, tako da se daje insulin kod hiperglikemije u gladovanju sa početnom dozom od 0.6 U/kg . Većina žena će imati normalnu glikemiju odmah nakon porođaja a kontrola glikemije u gladovanju je dovoljna. Po definiciji, gestacijski dijabetes uključuje žene sa blagom netolerancijom glukoze, kao i žene sa asimptomatskim dijabetesom koji je neprepoznat pre trudnoće. U najvećem riziku su žene čija je glikemija u gladovanju više od 7 mmol/l (126 mg/dl) kao i one kojima je dijagnoza postavljena tokom prvog trimestra trudnoće, a sa istorijom ranijeg gestacijskog dijabetesa ili smanjene tolerancije na glukozu. Postpartalni dijabetes treba isključiti pre otpuštanja iz bolnice, glikemijom u gladovanju ispod 7 mmol/l (126 mg/dl). Retko se pre ustanovljenog higijenskodijeteskog režima, pojačanja fizičke aktivnosti i smanjenja telesne mase daju insulin ili oralni antidijabetici.

Dojenje

Nakon porođaja kod dijabetesa mora se merenjem telesne mase izračunati optimalan unos kalorija imajući u vidu kalorijske potrebe laktacije. Treba podsticati dojenje kod majki sa pregestacijskim i gestacijskim dijabetesom, imajući u vidu da ono može biti otežano postoperativnim oporavkom i odvajanjem majke od novorođenčeta. Zapremina mleka, kao i markeri laktacije – laktoza, citrat, natrijum i ukupni proteini – pojavljuju se sa zakašnjenjem od približno 24h kod žena sa dijabetesom tipa1. Pokazano je da dojenje kod žena sa dijabetesom tipa1 u prvih 12h stimuliše početak laktogeneze. Dalje, žene sa dijabetesom mogu biti uverene da kvalitet mleka nije narušen ukoliko postoji dobra metabolička kontrola i kada je ona sama dobro. Uspešno i kontinuirano dojenje preko 6 nedelja, kao i smanjenje glikemije u gladovanju zapaženi su kada se održava adekvatan unos kalorija (30 – 32 Kcal/kg). Dojilje sa gestacijskim dijabetesom imaju bolju glikoregulaciju i nižu učestalost postpartalnog dijabetesa.

DIIJABETESNA KETOACIDOZA

Dijabetesna ketoacidoza (DKA) se označava kao dekompenzovani dijabetes i nastaje kao posledica teškog poremećaja u metabolizmu ugljenih hidrata, vode i elektrolita. Nastaje zbog loše regulacije dijabetesa (apsolutni ili relativni nedostatak insulina uz prevagu kontrainsularnih hormona) u sklopu nekih pratećih oboljenja (akutni infarkt miokarda, apopleksija, masivna infekcija, teška trauma, a ređe zbog prekida terapije insulinom) i stanja (trudnoća). Bolest se obično ispoljava u toku nekoliko dana, postepeno u vidu pogoršanja kliničke slike dijabetesa sa poliurijom, nauzejom, povraćanjem, opštom slabošću i povišenom temperaturom. Zatim dolazi do nesvestice, sve jače malaksalosti, somnolencije, sopora i konačno gubitka svesti i kome. Kod pacijenata su uvek prisutni znaci dehidratacije sa suvom kožom bez turgora, suvim obloženim jezikom i suvim ispucalim usnama. U neposrednoj okolini pacijenta se oseća karakterističan miris na aceton. Kliničkim pregledom se konstatuje hemodinamska nestabilnost (hipotenzija sa kompenzatornom tahikardijom i aritmijama), poremečaj respiratorne funkcije sa hiperventilacijskom respiratornom insuficijencijom (acidotično Kusmaulovo i Čejn-Stoksovo disanje) i akutna bubrežna insuficijencija sa oligurijom i anurijom posle faze osmotske diureze koja je prisutna u početku bolesti. Ovakva klinička slika posledica je teške dehidratacije, elektrolitnog disbalansa, hiperosmolarnosti plazme i poremećaja acidobaznog statusa. Laboratorijskim pregledom krvi i urina otkrivaju se: hiperglikemija iznad 20 - 50mmol /l, glikozurija, acetonurija i ketnurija. Osmolarnost krvi se kreće od 320 - 340mOsmol /l. Hematokrit je povišen zbog hemokoncentracije, a pH krvi snišen 7.0 - 7.3, bazni deficit iznosi od -10mmol /l pa do još većih deficita. Analizom gasnih analiza arterijske krvi nailazimo na snižene vrednosti PCO2 (kompenzatorno zbog hiperventilacije), dok vrednosti PO2 u početku mogu biti normalne, da bi se nakon toga, u dekompenzovanoj fazi, pojavila hipoksemija. Serumske koncetracije Na i K mogu biti normalne ili povećane zbog dehidratacije i acidoze.
DKA zahteva urgentan tretman i lečenje se sprovodi u Jedinicama intenzivnog lečenja. Terapijski protokol obuhvata: primenu insulina, rehidratacionu terapiju, monitoring vitalnih funkcija (elektrokardiografija, monitoring srčane frekvence i arterijskog krvnog pritiska, centralnog venskog pritiska, satne diureze, telesne temperature, glikemije, elektrolitnog i acidobaznog statusa arterijske krvi), opšte mere i lečenje pratećih oboljenja i kontrola pratećih stanja. Primena insulina predstavlja osnov terapije i to u vidu infuzione pumpe sa 8i.j. /h kristalnog insulina (u komatoznih bolesnika dati i.v. bolus dozu insulina 0.1-0.15jed /kg,a brzinu infuzije regulisati na 0.15 - 0.20 jed /kg /h). Infuzija insulina se priprema tako što se u 50 ml 0.9% NaCl ubaci 50i.j. kristalnog insulina, a brzina reguliše pomoću infuzione pumpe. Insulin održavati na 6 - 8 i.j. /h do nivoa glikemije od 10 -20 mmol /l. Kada vrednost glikemije padne ispod 15 mmol /l uključiti infuziju 5% glukoze sa insulinom i regulisati brzinu na 4i.j. /h. Glikemiju treba kontrolisati svakog sata i korigovati brzinu i dozu insulina. Tečnosti ordinirati u početku u obliku 0.9% NaCl 1l /h, 1 ½ h, pa 1 ¼ h, orijentaciono oko 120 ml /kg za 24 sata, s tim što polovinu procenjenog deficita tečnosti treba nadoknaditi u prvih 8 sati. Obavezno je dodavanje kalijuma infuzionim rastvorima (od 20 - 40 mmol /h, zavisno od nivoa serumskog K). Za korekciju metaboličke acidoze osim infuzionih rastvora, u situacijama sa niskim pH vrednostima arterijske krvi (7.0,- 7.1) ordinira se 8.4% natrijum-bikarbonat ( smatra se da davanje bikarbonata nije neophodno ukoliko je pH iznad 7.1) uz kontrolu acidobaznog stanja. Količina bikarbonata potrebna za korekciju acidoze izračunava se po Astrupu:
Telesna težina (kg) x 0.3 x (- bazni deficit)
Infuziju bikarbonata treba prekinuti kada pH postane veći od 7.2.
Opšte mere mogu biti od velike koristi. One podrazumevaju primenu nazogastrične sonde sa aspiracijom želudačnog sadržaja, oksigenaciju preko maske ili nazalnog katetera ( ponekad je potrebna i endotrahealna intubacija uz asistirano ili kontrolisano disanje). Primena antibiotika širokog spektra, antacida ili blokatora protonske pumpe, primena antikoagulanasa, Heparina ili niskomolekularnih heparina (s.c na 8h).
Dijabetična ketoacidoza (DKA) je urgentno stanje u koje može ugroziti život pacijenta.
DKA nastaje zbog apsolutnog ili relativnog nedostatkom insulina, a u trudnoći tome doprinosi i velika količinama antagonističkih hormona kao što su glukagon, kateholamini, kortizol i hormon rasta. U odsusatvu insulina dolazi do dramatičnog povećanja koncentracije glukagona koji antagonizuje dejstvo insulina u masnom tkivu i jetri. Ovi faktori dovode do lipolize u insulin – zavisnim tkivima (npr. masno tkivo, skeletni mišići, jetra). Povećane vrednosti navedenih hormona potenciraju glukoneogenezu i formiranje ketona što precipitira nastanak DKA. DKA sama po sebi, izazvana je dodatnim stresom tako da nastaje circulus vitiosus. Dodatni efekat nedostatka insulina je i oslobađanje velike količine viših masnih kiselina. U jetri više masne kiseline podležu beta – oksidaciji što vodi obilnoj produkciji keto kiselina (beta – hidroksibutirat, acetoacetat), a to, kao i glukoneogeneza dovodi do hiperglikemije. Pojačava se i proteoliza, tako da raste nivo aminokiselina u plazmi. One služe kao preukursori za dodatno stvaranje glukoze. Transporteri glukoze (GLUT) imaju dodatnu ulogu u razvoju hiperglikemije. GLUT2 transporteri se nalaze na površini hepatocita, a GLUT4 na skeletnim mišićnim ćelijama. Broj transportera se u stanjima hipoinsulinemije smanjuje.
Velika količina ketona dovodi do acidoze, hiperglikemija prouzrokuje osmotsku diurezu koja je praćena gubitkom elektrolita, smanjenjem volumena krvi i dehidratacijom. Može doći do smanjenja udarnog volumena, hipotenzije i šoka. Bez adekvatne tkivne perfuzije nagomiliava se mlečna kiselina i dolazi do acidoze. U cilju da kompenzuju pad pH, vodonikovi joni ulaze u ćeliju u zamenu za jone kalijuma koji odlaze ekstracelularno. Pod ovakvim okolnostima merenje serumskog kalijuma koji može biti normalan ili povećan ne daje adekvatne rezultatae o intracelularnoj koncentraciji kalijuma koja može biti snižena.
Žena koja ima gestacijski dijabetes brže razvija DKA u odnosu na negravidnu pacijentkinju. Fiziološki trudnoća je stanje „ubrzanog gladovanja“. Razgradnja masti i ketoza, kao i katabolizam proteina odvijaju se mnogo brže u trudnoći. Trudnica ima i smanjen puferski kapacitet zbog pojačane ventilacije, a to dovodi do povećanja bubrežne ekskrecije bikarbonata. Da li povećana koncentracija izvesnih hormona (humani placentalni laktogen, slobodni kortizol, prolaktin, progesteron) igra ulogu u nastanku DKA ostaje nejasno. Smatra se da konstantna mučnina i povraćanje u ranoj trudnoći doprinose ovom stanju. Mučnina i povraćanje su, s druge strane, česte komlikacije DKA. Precipitirajući faktori uključuju infekciju, nedostatak insulina tokom akutne bolesti, problem sa insulinskom pumpom, nesaglasnost, nemogućnost da se prepozna bolest od samog početka, upotrebu alkohola i droge, kao i lekova poput steroida i adrenergičkih agonista.
Klinička slika DKA se razvija progresivno tokom od 3 – 7 dana. Uzimanje alkohola može precipitirati mnogo brži početak bolesti, čak preko noći. Uobičajeni simptomi uključuju poliuriju, polidipsiju, zamagljen vid, anoreksiju, mučninu, povraćanje, gubitak telesne mase, bol u trbuhu, mentalnu alteraciju od somnolencije do kome, Kusmaulovo disanje (brzo, duboko, čujno), ketonski (voćni) zadah, znake gubitka tečnosti (suve mukoze), ortostatsku hipotenziju i abdominalni bol kao odgovor na porast vrednosti ketonska tela u krvi. Hipokalemija (ili njeno pogoršanje ukoliko već postoji) može prouzrokovati parezu creva ili čak ileus a dolazi i do promena na EKG-u.. Hiperventilacija, u cilju kompenzovanja metaboličke acidoze, izraženija je ukoliko je pH manji od 7.2. Porast vrednosti serumskih amilaza se viđa u više od 79% slučajeva sa DKA. U ozbiljnim slučajevima mogu biti prisutni znaci šoka.
Laboratorijska dijagnoza DKA u trudnoći bazira se na istim kriterijumima kao i van trudnoće, s tim što se ozbiljna DKA u trudnoći može javiti uprkos normalnim ili neznatno povišenim vrednostima glikemije. Jako je važno prepoznati DKA tokom gestacije iako je glikemija blago povišena. Ova prividna euglikemija može biti uzrok pogrešne dijagnoze i terapije.. Ostali kriterijumi su isti kao kod negravidnih žena, a podrazumevaju pH arterijske krvi manji od 7.3, serumske bikarbonate manje od 15 mEq/L, povišen anjonski zjap i prisutne ketone u serumu. Leukocitoza (neutrofilija) je česta i ne podrazumeva obaveznu infekciju. Dolazi do skretanje bele loze u levo. Ukoliko se razvije hipotenzija praćena šokom, uzrok smrti može biti pad volumena cirkulišuće krvi ili acidoza. Ako posle adekvatne nadoknade tečnosti hipotenzija perzistira, sumnja se na sepsu ili infarkt miokarda. Nemi infarkti su neobični za žene u reproduktivnom periodu, osim ukoliko već boluju od neke vaskularne bolesti (dugogodišnji dijabetes, hipertenzija, nefropatija). Ostale potencijalne komplikacije uključuju edem pluća, naročito kod trudnica koje su primile velike količine tečnosti, adrenergičke agoniste zbog prevremenog porođaja ili steroide u cilju sazrevanja fetalnih pluća. Steroidi u ovakvim uslovima mogu biti jako opasni zato što značajno pogoršavaju dijabetes i dovode čak i do ketoacidoze.
Ostale komplikacije su: hiperlipidemija, pankreatitis, hipoglikemija, hiperhloremija, hipokalcemija, bubrežna insuficijencija i venska tromboza. Edem mozga je teška komplikacija koja se češće sreće kod dece i mlađih, ali se može javiti u bilo kom dobu. Na edem treba posumnjati kod pacijenata koji razviju neurološki deficit ili komu nakon inicijalnog poboljšanja, ili ukoliko se neurološki nalaz ne popravlja uprkos dobrim biohemijskim rezultatima.
Jedan od ključnih trenutaka u tretmanu DKA nastupa kada pacijent prelazi na per os ishranu i subkutanu terapiju insulinom. Ako terapije nije sprovedena kako valja, može doći do pogoršanja pa čak i ponovnog javljanja DKA. Intravenski dat insulin brzo nestaje iz plazme. Zbog toga se subkutani insulin mora aplikovati dovoljno dugo da bi se obezbedila adekvatna količina insulina koja će sprečiti pogoršanje bolesti. Pre nego što se pređe na oralni unos materija, gastrointestinalni trakt se mora potpuno oporaviti.

POSTPARTALNA HEMORAGIJA KOD PACIJENTKINJA SA DIJABETESOM

Postpartalna hemoragija (PPH) je urgentno stanje u akušerstvu, i pored tromboembolijske i hipertenzivne bolesti, jedan je od tri vodeća uzroka smrti majke u trudnoći porođaju i puerperijumu. Prema klasičnoj definiciji postpartalna hemoragija je gubitak krvi veći od 500 ml u vaginalnom porođaju ili veći od 1000 ml u carskom rezu. br Međutim, imajući u vidu činjenicu da je tolerantan gubitak krvi tokom porođaja između 500 i 1000 ml, sve je češće u upotrebi savremena definicija postpartalne hemoragije koja predstavlja ekscesivno krvarenje praćeno kliničkom simptomatologijom (palpitacije, opšta slabost, znojenje, sinkopa) i znacima hipovolemije (hipotenzija, tahikardija, oligurija, saturacija kiseonikom ispod 95 percentila). Jedna od predloženih definicija postpartalne hemoragije je pad hematokrita za 10% u odnosu na antepartalnu vrednost. Opšte je prihvaćeno da se u odnosu na vreme započinjanja postpartalna hemoragija deli na primarnu, ili ranu koja se dešava u prvih 24 časa posle porođaja, i sekundarnu, kasnu koja započinje više od 24 časa od porođaja. U zavisnosti od količine izgubljene krvi postoje i klinički stadijumi ovog urgentnog stanja . Na osnovu literaturnih podataka klasična podela krvarenja je: fizioloski gubitak - do 500 ml izgubljene krvi, blaži oblik – gubitak do 1200 ml krvi, umeren oblik – gubitak do 1500ml i tezak oblik je gubitak preko 2000 ml krvi koji se manifestuje izrazitom tahikardijom, hipotenzijom, gubitkom svesti i anurijom. Danas je prihvaćeno da se o masivnoj postpartalnoj hemoragiji govori kada je gubitak krvi veći od 1500 ml što prestavlja 25% volumena krvi. Ponekad se tokom akutnog krvarenja teško mogu primetiti promene u vitalnim parametrima, ali sa produžavanjem dolazi do pogoršanja opšteg stanja i dekompenzacije sa znacima šoka. Razlog letalnog ishoda najčešće je nepredviđanje ekscesivnog gubitka krvi ili potcenjivanja količine izgubljene krvi. Etiološki faktori postpartalne hemoragije obuhvataju antenatalne i intrapartalne faktore rizika. Diabetes melitus tip II, fetalna makrozomija, kao i body mass index (BMI) su važni, pojedinačni ali i međusobno udruženi antenatalni predisponirajući faktori za PPH. Diabetes melitus tip II povezan je sa povećanim BMI, koji je udružen sa višim stopama intra - i postpartalne hemoragije.
Diabetes melitus predstavlja složen metabolički sindrom koji pored promena u smislu poremećene glikoregulacije, ima u osnovi i druge izmenjene fiziološke procese . Kao posledica hiperinsulinemije, hiperglikemije, insulinske rezistencije dolazi do povećanja koncentracije fibrinogena, trombina, tkivnog fakora, interleukina 6, koji u osnovi vodi poremećaju hemostatske ravnoteže u smislu povećanja prokoagulantnih faktora i smanjenje fibrinolitičke aktivnosti. Porast postojećih faktora koji učestvuju u koagulaciji i inflamaciji stvara preduslov za dalja dešavanja koja čine dijabetes rizikom za kardiovaskularna oboljenja. Česta udruženost dijabetesa sa drugim endokrinim poremećajima kao što je hipotireoza dovodi do poli - endokrinopatija koje će dodatno kompromitovati postpartalni tok. Kod pacijentkinja sa dugogodišnjim dijabetesom postoje i promene na krvnim sudovima u smislu vaskulopatije što se takođe odražava na krvne sudove gravidnog uterusa, kao i na sveukupno vaskularno korito.

DIJABETESNA NEFROPATIJA I TRUDNOĆA

Dijabetesna nefropatija je najozbiljnija komplikacija dijabetesa, naročito tokom trudnoće na čiji ishod u mnogome utiče. Perinatalni problemi uključuju kongenitalne malformacije, zastoj u rastu fetusa, mrtvorođeno dete, prevremeni porođaj koji je povezan sa neonatalnim poremećajima. Rizici za majku podrazumevaju razvoj bubrežne insuficijencije tokom ili nakon trudnoće, preeklampsiju, proliferativnu retinopatiju i edem makule, kao i nastanak bolesti povezanih sa makrovaskularnim komplikacijama koje mogu uzrokovati i smrt bolesnice. Uprkos dobro poznatim rizicima, i bolesnice sa dijabetesom i njihovi muževi često žele dete. Povoljan ishod trudnoće u ovim slučajevima direktno zavisi od pravovremenog, adekvatnog i multidisciplinarnog pristupa koji uključuje perinatologe, nefrologe, dijabetologe i neonatologe. Značajno mesto imaju socijani radnik i nutricionista, naročito u edukaciji ovih bolesnica. Ovakvim pristupom ishod trudnoće bolesnica sa DN je značajno poboljšan, s tim što još uvek postoje dileme oko stepena rizika za zdravlje majke. Dijagnoza DN kod žena sa tipom I ili tipom II diabetesa se postavlja na osnovu perzistentne proteinurije veće od 0,5 g /dan, ili mikroalbuminurije veće od 300 mg/dan u odsustvu infekcije, neke druge bolesti bubrega ili poremećaja urinarnog trakta. S obzirom na to da žene sa dijabetesom i proteinurijom mogu imati i bilo koju drugu bolest bubrega, prisustvo dijabetesne retinopatije omogućava postavljanje dijagnoze DN sa velikom sigurnošću. Biopsija bubrega i patohistološka verifikacija karakterističnih promena u bubrezima su još uvek zlatni standard za postavljanje dijagnoze. Preteća DN je definisana kao ponavljano subkliničko povećanje mikroalbuminurije, mada neki bolesnici imaju jasne funkcionalne i strukturne promene bubrega, a da pri tome mikroalbuminurija nije značajno povećana. Mikroalbuminuriju je najbolje odrediti u 24 -časovnom urinu, a kao normalan opseg se smatra vrednost od 30 do 299 mg/24h. Bez obzira na prirodu i poreklo bolesti bubrega, finalni put progresije koji vodi ka terminalnoj insuficijenciji bubrega je isti. Faktori rizika za progresiju bolesti bubrega su takođe zajednički, s tim što su metabolički poremećaji dodatni faktor rizika karakterističan za bolesnike sa dijabetesom. Mere prevencije su: 1. Primarna prevencija koja se može primeniti na sve bolesnike koji imaju normalnu albuminuriju ali i rizik za nastanak DN; 2. Sekundarnu prevenciju koja se primenjuje kod bolesnika sa visokim rizikom, kao što je već razvijena makroalbuminurija; 3. Tercijarnu prevenciju koja se primenjuje kod bolesnika sa razvijenom DN i ima za cilj usporavanje progresije bolesti ka terminalnoj insuficijenciji bubrega. Ova strategija podrazumeva što bolju kontrolu krvnog pritiska i glikemije, unosa soli i proteina, kao i specifičnu farmakalošku terapiju kojom se postiže dodatno renoprotektivno delovanje. Ukoliko bolesnica ima razvijenu DN sa makroalbuminurijom ili proteinurijom pre trudnoće, tokom gestacije i albuminurija i proteinurija mogu dramatično rasti čak i bez pridružene hipertenzije. U ovim slučajevima, često se tokom trećeg trimestra može izmeriti proteinurija veća od 10 g /dan. Ovako velika proteinurija može biti poledica skrivene progresije DN, obično se smanjuje nakon porođaja, ali se retko vraća na vrednosti pre trudnoće. Ma koliko je ovaj porast tokom trudnoće privremen, jos uvek se ne zna da li, i u kojoj meri doprinosi daljem oštećenju tubulointersticijuma. Ambulantno praćenje krvnog pritiska tokom trudnoće može imati značaja za predviđanje hipertenzivnih komplikacije u trećem trimestru. Kod trudnica sa DM tipa I, vrednosti sistolnog pritiska iznad 105 mmHg tokom noći ili veće od 122 mmHg tokom dana, merene sredinom trudnoće, predstavljaju dobar prediktor nastanka hipertenzije u trećem trimestru trudnoće. Prema nekim podacima, bolji prediktor nastanka hipertenzije i preeklampsije je mikroalbuminurija. Ispitivanja u Danskoj su pokazala da mikroalbuminurija izmedju 30 i 299 mg /24h predstavlja bolji prediktor nastanka preeklampsije u DM tipa I, u poređenju sa dnevnim vrednostima krvnog pritiska. Učestalost preeklampsije takođe zavisi i od veličine proteinurije na pročetku trudnoće kod bolesnica sa oba tipa dijabetesa. Ukoliko se proteinurija kreće izmedju 190 i 499 mg /dan, oko 30% ovih belesnica ima i hipertenziju, a ako je inicijalna proteinurija veća od 500 mg /dan, učestalost hipertenzije se kreće oko 40% . Ista ispitivanja ukazuju da će oko 50% bolesnica sa mikroproteinurijom u ranoj trudnoći i hroničnom hipertenzijom istovremeno imati i preeklampsiju. Pored mikroalbuminurije, proteinurije i hipertenzije kao dobro poznatih faktora rizika za nastanak komplikacija tokom trudnoće kod bolesnica da DM, opisani su i drugi značajni faktori koji su povezani sa nastankom hipertenzije i ostalih komplikacija. Tu se ubrajaju prva trudnoća, pušenje, trajanje dijabetesa više od 10 godina, vrednosti HbA1c veće od 9.0, anemija i retinopatija. Preeklamspija je ipak češća kod bolesnica sa DM tipa I nego u tipu II, bez obzira na pomenute faktore rizika koji se međusobno prepliću i uzajamno deluju. Na osnovu dosadašnjih saznanja, trudnoća je kontraindikovana kod žena sa DN koje imaju bubrežnu insuficijenciju sa vrednostima klirens kreatinina manjim od 50 mL/min pre trudnoće, s obzirom na to da je u ovakvim slučajevima visoka učestalost komplikacija, kako kod majke tako i kod fetusa. Anemija je česta tokom trudnoće, a još je izraženija kod žena koje imaju DN. Posledica je fiziološke hemodilucije, a u slučaju oboljenja bubrega i snižene produkcije eritropoetina. Ukoliko je bolest bubrega ozbiljnija, anemija je izraženija i obično nije povezana sa poremećajem metabolizma gvožđa. Ukoliko terapija gvožđem i folnom kiselinom nema efekta, treba primeniti stimulatore eritropoeze. Asimptomatska bakteriurija je češća kod žena sa dijabetesom u poređenju sa zdravim trudnicama, što uzrokuje veću učestalost infekcija mokraćnih puteva. Prema nekim mišljenjima skrining i preventivna terapija infekcija mokraćnih puteva je veoma značajna kod trudnica sa DN ili hipertenzijom, s obzirom na veću učestalost pijelonefritisa u ovoj populaciji i štetan uticaj na tok trudnoće. Tokom trudnoće, neke bolesnice sa DN mogu imati progresivan tok bolesti koji dovodi do terminalne bubrežne insuficijencije, mada učestalost ovakvog toka bolesti nije česta i karakteristična je za bolesnice koje su već imale odmaklu insuficijenciju bubrega pre trudnoće, ili brzo pogoršanje funkcije bubrega tokom trudnoće.

NAJČEŠĆI UROLOŠKI PROBLEMI U TRUDNOĆI SA DIJABETESOM

Infekcije urinarnig trakta (UTI) su česte u trudnoći. Mogu se podeliti na infekcije donjeg urinarnog trakta (cistitis i asimptomatska bakteriurija/ASB) i infekcije gornjeg urinarnog trakta (pijelonefritis). Iako je prevalenca cistitisa i ASB slična kao i van trudnoće, UTI predstavlja rizik za razvoj pijelonefritisa kod trudnica. Anatomske i funkcionalne promene trudnoće predisponiraju ovu patologiju. Obzirom da je pijelonefritis u trudnoći ozbiljno oboljenje sa potencijalno teškim posledicama po trudnicu i plod potrebno je neprekidno sprovoditidi preventivne procedure radi sprečavanja komplikacija. Bakterije stižu do bešike ascedentno kroz uretru iz fekalnog rezervoara. Mikroogranizmi, izazivači bakteriurije, su isti kod žena u trudnoći kao i van trudnoće a najčešći patogen je E. coli. Iako je incidenca bakteriurije ista kod trudnica i van trudnoće, incidenca akutnog pijelonefritisa je značajno veća kod trudnica. Anatomske i fiziološke promene tokom trudnoće utiču na to da trudna zena sa bakteriurijom ima povećan rizik za pijelonefritis. Ove promene zahvataju skoro ceo urinarni trakt uključujući bubrege, sabirni sistem, uretere i mokraćnu bešiku. Ove promene treba imati na umu kada se daju lekovi, pošto povećana renalna ekskrecija smanjuje prisustvo pojedinih lekova u urinu. Pijelon i ureter se dilatiraju vec od 7. nedelje trudnoće. Dilatacija može biti progresivna tokom trudnoće kao posledica mehaničke obstrukcije uvećanim uterusom i relaksacije glatkih mišića koju izaziva progesteron. Relaksacija glatkih mišića smanjuje peristaltiku uretera, povećava kapacitet bešike i stazu urina. Sama bešika je pomerena napred i na gore tokom trudnoće. Tretman pijelonefritisa tokom trudnoće je specifičan, pošto mora biti siguran za majku i dete. Skoro svi antimikrobni lekovi prolaze placentu. Penicilini, cefalosporini i nitrofurantoin se godinama koriste bez neželjenih efekata po fetus. Lekovi koje treba izbegavati tokom trudnoće su hloramfenikol, eritromicin, tetraciklini i fluorohinoloni mada postoje podaci da se fluorohinoloni mogu bezbedno koristiti. Lekar treba da ima na umu da tkivna koncentracija leka tokom trudnoce može biti smanjena kao posledica pojacen glomerularne filtracije. Asimptomatska bakteriurija (ASB) je asimptomatska infekcija urinarnog trakta. ASB predstavlja signifikantnu bakteriuriju bez simptoma i znakova, kao sto su učestalo mokrenje, dizurija, piurija i hematurija. Signifikantna bakteriurija predstavlja 10.000 kolonija koje formira jedan patogen po mililitru urina u dva uzastopna uzorka srednjeg mlaza urina. Trudnoća sama po sebi nije faktor rizika, pošto se ASB javlja kod 4 do 6% trudnih i žena van trudnoće. Faktori rizika su loš socioekoneomski status, dijabetes, anemija srpastih ćelija, kao i anatomske i funkcionalne abnormalnosti urinarnog trakta. ASB sama po sebi nije klnički značajna kod većine pacijenata, ali jeste kod trudnica. Ukoliko se ASB ne leči, 20% do 40% trudnica će oboleti od pijelonefritisa. Lečenje bakteriurije u početku trudnoće smanjuje incidencu pijelonefritisa za 90% . Osim pijelonefritisa bakteriurija je činilac rizika za prematuritet, malu telesnu masu na rođenju, intrauterini zastoj u rastu i neonatalnu smrt.

Simptomatska infekcija urinarnog trakta

Infekcija donjeg urinarnog trakta (cistitis)
Incidenca cistitisa tokom trudnoće je 1% do 2%. Dijagnoza se postavlja na osnovu simptoma frekvencije, urgencije, dizurije kao i hematurije, piurije i bakteriurije. Lečenje cistitisa je isto kao i asimptomatske bakteriurije, a praćenje je važno, pošto jedna trećina žena ima rekurentnu infekciju donjeg urinarnog trakta tokom trudnoće.
Infekcije gornjeg urinarnog trakta (akutni pijelonefritis)
Incidenca pijelonefritisa je 1% do 2% tokom trudnoće, odnosno 20% do 40% trudnica sa nelečenom bakteriurijom dobije pijelonefritis tokom trudnoće. Pijelonefritis se najčešće javlja tokom trećeg trimestra, kada je staza urina, odnosno hidronefroza izraženija.
Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkih znakova i simptoma. Simptomatologija je ista kao i van trudnoće, a podrazumeva visoku temperaturu, groznicu, mučninu, povraćanje i osetljivost lumbalne lože.
Urolitijaza u trudnoći Kalkuloza može da se oglasi prvi put tokom trudnoće zbog dilatacije sabirnog sistema urinarnih puteva, što dovodi do lakše migracije kalkulusa iz bubrežnog pijelokaliksnog sistema naniže ka ureteru, a to dovodi do opstrukcije i bolova.
Simptomatska urolitijaza se najčešće javi u drugom i trećem trimestru trudnoće, i to kod 80 % do 90 % trudnica. Žene koje su ranije imale epizode urolitijaze, u trudnoći ne pokazuju povecan rizik za formiranje kalklulusa.
Kalkuloza zahvata podjednako oba bubrega, uprkos činjenici da patološka hidronefroza češće nastaje sa desne strane. Struktura kalkulusa je uobičajena. Većinom su u pitanju kalkulusi kalcijumskog sastava. Klasična manifestacija urolitijaze je renalna kolika. Simptomatska urolitijaza kod trudnica može imati drugačiju kliničku sliku. Trudnice mogu da imati bolove u trbuhu različite etiologije, mučnine, iritativne tegobe donjeg urinarnog trakta, a da nisu u direktnoj vezi sa urolitijazom. Anatomske promene urinarnog trakta u turdnoći, mogu maskirati uobičajenu prezentaciju renalne kolike.Simptomi urolitijaze se najčešće sreću u drugom i trećem trimestru trudnoće. Najčešći simptomi renalne ili ureteralne kalkuloze u trudnoci su rekurentni bolovi, mikroskopska ili masivna, makroskopska hematurija, kao i iritativne smetnje vezane za donji urinarni trakt. Kalkulus zaglavljen u ureteru manifestuje se uobičajenom renalnom kolikom. Kalkulusi koji su pozicionirani distalnije, se mogu oglasiti iritativnim smetnjama pri mokrenju. Struvitna kalkuloza je redovan pratilac infekcije urotrakta, tako da je dominantna simptomatologija vezana za uro-infekciju. Hidronefroza se može manifestovati bolovima u abdomenu koji maskiraju klasičnu kliničku sliku urolitijaze. Neka druga patoločka stanja na bubrezima, poput tromboze bubrežne vene ili pijelonefritisa, takođe mogu izazvati bolove u abdomenu, što ima značaja u diferencijalnoj dijagnozi.Hematurija može biti znak nekih drugih patoloških stanja urotrakta. Fiziološka hidronefroza trudnoće može, usled dilatacije izazvati prskanje sitnih krvnih sudova i hematuriju. Infekcija mokraćnih puteva može biti praćena hematurijom, naročito ukoliko postoji anamnestički podatak o kongenitalnm ili konstitucionalnim karakteristikama urotrakta. Druga stanja koja mogu da dovedu do hematurije su neka renovaskularna oboljenja, tumori bubrega, urotelijalni tumori, kao i endometrioza urotrakta. Do 42 % trudnica sa urolitijazom ima piuriju. To nalaže da se u trudnica sa povišenom telesnom temperaturom u trajanju od preko 48 časova traga za uroinfekcijom i urolitijazom. Trudnice sa opstruktivnom uropatijom mogu da razviju i preeklampsiju ili izolovanu hipertenziju koje se spontano povlače po izlečenju osnovnog oboljenja.

DIJABETESNA RETINOPATIJA I TRUDNOĆA

Dijabetesna retinopatija (DR) je jedan od vodećih uzroka preventibilnog slepila u svetu kod pacijenata starosne dobi od 24. do 64. godine života. Kod žena dijabetičara, prva polovina ovog perioda predstavlja najaktivnije reproduktivno doba. Poznato je da se promene na očnom dnu mogu javiti kod žena dijabetičara u toku trudnoće, kao i da se već postojeće stanje može pogoršati, kako bi u postpartalnom periodu došlo do regresije i stabilizacije stanja. Trudnoća predstavlja jedan od vodećih faktora rizika za progresiju dijabetesne retinopatije i svakako je u vezi sa poremećajem glikoregulacije. Žene sa DM tip I su sklone pojavi i progresiji retinopatije u trudnoći. Faktori rizika za pogoršanje DR u toku trudnoće su loša metabolička kontrola, dužina trajanja DM, stepen ili težina dijabetesne retinopatije na početku trudnoće, brzo uspostavljanje glikoregulacije, hipertenzija i promene u retinalnom krvotoku. Loša metabolička kontrola je povezana sa pojavom i progresijom DR kod trudnica, kao i kod žena koje nisu trudne. Žene koje imaju povišene vrednosti glikoziliranog hemoglobina (HbA1C >7,5%) su pod većim rizikom. Intenzivnom terapijom i uspostavljanjem dobre metaboličke kontrole smanjuje se rizik po plod i trudnicu, ali se može pogoršati retinopatija.
Progresija DR se češće javlja kod onih žena kod kojih se DM javio u ranom životnom dobu (14±8) u odnosu na one kod kojih je bolest počela kasnije (19±8). Rizik za progresiju DR je visok ukoliko DM traje duže od 15 godina (21). Ukoliko DM traje duže, veća je verovatnoća da se razviju mikrovaskularne komplikacije, tako da su ove pacijentkinje pod većim rizikom da imaju ozbiljne promene u sklopu DR na početku trudnoće. Zbog toga se ženama sa DM tipa I savetuje da planiraju trudnoću što pre. Normalno trudnoća ne izaziva nikakve dugoročne, promene na retini, bubrezima i perifernom nervnom sistemu. Kod trudnica kod kojih je u toku trudnoće došlo do progresije DR, nakon porođaja može doći do regresije ovih promena i poboljšanja nalaza na očnom dnu. Ipak, ako se u toku trudnoće razvije proliferativna forma ovog oboljenja, nakon porođaja ove promene se neće povući jer u ovoj fazi bolesti promene postaju ireverzibilne.
Kod pacijentkinja koje duži vremenski period boluju od DM, treba preduzeti sve mere da bi se postigla dobra metabolička kontrola, više meseci pre planirane trudnoće. Ako dobra metabolička kontrola nije uspostavljena pre trudnoće, potrebno je da se to postigne što pre nakon začeća. Ukoliko je glikozilirani hemoglobin veći od 6%, veća je i verovatnoća progresije DR.

DIJABETESNA POLINEUROPATIJA I TRUDNOĆA

Dijabetesna neuropatija (DN) se odlikuje heterogenošću simptoma, načina kliničkog ispoljavanja, toka, patoloških promena i patofizioloških mehanizama. Može da zahvati i autonomni i periferni nervni sistem i izazove značajan morbiditet (bolna polineuropatija, neuropatske ulceracije) i mortalitet (autonomna polineuropatija). DN se razvija kao posledica dugotrajne hiperglikemije udružene sa metaboličkim poremećajima (povećan influks poliola, akumulacija toksičnih produkata metabolizma, oksidativni stres i lipidna alteracija) i promenama u krvnim sudovima nerava. Poremećaj glikoregulacije je najznačajnija varijabla u razvoju kliničke slike DN. Patološki marker bolesti je progresivni gubitak nervnih vlakana, kao i mikroangiopatija vasa nervorum. Postoje brojne klasifikacije DN. Za dijagnozu dijabetesne polineuropatije mora biti koriščena neka od standardizovanih skala i testova za dijabetesnu polineuropatiju, kao i testovi za procenu autonomne disfunkcije i brzine nervnog sprovodjenja. Somatske polineuropatije Ovo je najčešća forma dijabetesne neuropatije. Početak simptoma je postepen, a simptomi uobičajeno zahvataju senzorna i senzorimotorna vlakna. Uglavnom su zahvaćeni donji ekstremiteti sa predilekcijom distalnih senzorimotornih vlakana, sa distribucijom po tipu kratkih čarapica ili dokolenica. Pacijenti opisuju simptome u smislu trnjenja, bockanja, toplote, hladnoće ili bola. Zapravo se radi o nekoj vrsti “halucinacije” periferne draži, koju nerv uobičajeno prenosi, odakle i šarolikost simptoma koje prezentuju bolesnici. Najefikasniji način lečenja i prevencije simetrične distalne polineuropatije jeste dobra kontrola glikemije. Među pacijentima bez podataka o polineuropatiji na početku dobrom kontrolom glikemije smanjuje se rizik od pojave polineuropatije. Autonomne neuropatije Postoje kardiovaskulne autonomne neuropatije. Može biti zahvaćen čitav gastrointestinalni trakt od ezofagusa do anorektalnog regiona. Pacijenti se mogu žaliti na disfagiju, konstipaciju, bol u abdomenu, dijareju i povraćanje. Trudnoća može ubrzati progresiju dijabetesne polineuropatije. Tri aspekta dijabetesne polineuropatije mogu uticati na ishod trudnoće: nesposobnost kardiovaskulnog sistema da se prilagodi zahtevima trudnoće, neadekvatna kontrola glikemije, često zbog odsustva svesti o postojanju dijabetesa, kao i gastrični dismotilitet, koji može uticati na poremećaj apsorpcije glukoze. Prekoncepcijski skrining na autonomnu polineuropatiju je veoma važan kod žena sa dijabetesom u reproduktivnoj periodu obzirom da tumačenje testova za autonomne poremećaje može biti otežano u trudnoći. Rano prepoznavanje i razmišljanje o mogućim komplikacijama smanjuje rizik po trudnoću i plod.

PROMENE NA KOŽI I TRUDNOĆA

Većina kožnih oboljenja koja prate trudnoću, ukoliko su udružena sa dijabetesom, imaju često znatno težu kliničku prezentaciju. Dijabetičari su podložniji bakterijskim, virusnim i gljivičnim infekcijama kože. Stafilokokne infekcije (furunkuli, karbunkuli) su znatno češći. Streptokokni erizipel je daleko težeg toka nego kod normoglikemičnih osoba. Rekurentni folikulitis, erizipelas i kandidijaza upozoravaju na to da treba tragati za dijabetesom.
Hiperpigmentacije su vrlo česte promene i javljaju se kod oko 90% trudnica. Najčešće su kod žena tamnije puti. Hiperpigmentacija se javlja na areolama, velikim stidnim usnama, perineumu, a najčešće na linei albi koja postaje sivo crna i tada označava kao linea nigra ili linea fusca. Predeli podložni trenju, maceraciji i frikciji, kao što su aksile, perineum,unutrašnja strana butina, takođe tamne. Efelide (pege), melanocitni nevusi i hiperpigmentovani ožiljci mogu postati još tamniji. Melasma, chloasma ili „maska trudnoće“ je stečena pigmentacija u vidu simetričnih, mrkih, jasno ograničenih, iregularnih makula na licu. Promene na dlaci često nastaju u trudnoći i to u vidu hirzutizma, telogenog efluvijuma i alopecije muškog tipa.

NOVOROĐENČE MAJKE SA DIJABETESOM

Veća je učestalost kongenitalnih anomalija kod dece majki sa dijabetesom, što uzrokuje povećan perinatalni morbiditet i mortalitet. Učestalost kongenitalnih anomalija dece majki sa dijabetesom je 5 - 9% odnosno 2 - 4 puta veća no u opštoj populaciji. Novorođenče majke sa dijabetesom je hipertrofično (makrosomija), pletorično sa izraženijom hipertrihozom i relativno nezrelo u odnosu na novorođenčad iste gestacijske zrelosti. Povećanje telesne mase nije simetrično i nastaje usled nagomilavanja masnog tkiva, povećanja mišićne mase i selektivne organomegalije (srce, nadbubreg i jetra). Porast telesne mase nije u skladu sa porastom telesne dužine i obimom glave, stopala deluju kraća. Glava je manja (rast mozga nije povećan) u odnosu na široka ramena i izražen obim abdomena. Osifikacija kostiju odgovara gestacijiskoj zrelosti ili je manja. Za ovu novorođenčad se koristi termin „džin na staklenim nogama“ zbog istovremeno prisutne makrosomije i nezrelosti kardiorespiratornog i endokrinog sistema i nezrele metaboličke aktivnosti jetre u odnosu na novorođenčad iste gestacijske zrelosti. Neonatalne komplikacije i prognoza hipotrofične novorođenčadi majki sa izraženim dijabetesnim vaskularnim komplikacijama i preeklapmsijom je najnepovoljnija zbog hronične teške fetalne hipoksemije koja uzrokuje zastoj u fetalnom rastu, neadekvatnu organogenezu vitalnih organa, imunosupresiju i hromozomske anomalije zbog neadekvatne intaruterusne metaboličke sredine. Glavni uzroci neonatalnog morbiditeta kod novorođenčadi ovih majki su kongenitalne anomalije, neadekvatan fetalni rast (makrosomija ili zastoj u rastu), porođajne povrede, prematuritet, neonatalna asfiksija, respiratorni distres i hipoglikemija, zbog čega ova deca 4 puta češće bivaju primljena u jedinice neonatalne intenzivne nege. Prevremeni porođaj je 2 - 3 puta češći kod trudnica sa dijabetesom, a time i neonatalne komplikacije uslovljene prematuritetom njihove dece, no kod trudnica sa normalnom glikoregulacijom. Kliničke abnormalnosti koje se viđaju kod novorođenčadi majki sa dijabetesom obično se dešavaju u predvidljivim vremenskim intervalima. Postoji uobičajeno doba za početak i trajanje navedenih komplikacija. Depresija na rođenju sa neonatalnom asfiksijom, porođajne povrede, kao i većina kongenitalnih anomalija, dijagnostikuju su već na rođenju zahvaljujući pažljivoj proceni i fizikalnim ispitivanjem deteta u porođajnoj sali. Respiratorni distres, nezavisno kog uzroka, obično se razvija ubrzo nakon rođenja i traje 3 do 5 dana, osim ako se ne komplikuje pneumotoraksom ili pneumonijom. Hipoglikemija se obično razvija tokom prva 3 časa života, ima prolazan karakter i koncentracije glukoze u krvi se vraćaju na normalu posle 72 časa. Hemokoncentracija se povećava nakon prvih 3 – 6 časova života, zbog čega su policitemija i hiperviskozni sindrom najizraženiji u ovom periodu. Hiperbilirubinemija se javlja drugog ili trećeg dana i traje tokom prve nedelje života.

PREKONCEPCIONI NADZOR

Pre trdunoće je važno:

  1. Proceniti glikoregulaciju, glikozilirani hemoglobin i obučiti pacijenta da 5 do 7 puta dnevno meračem glikemije odredi vrednost.
  2. Proceniti uobičajene vrednosti arterujskog krvnog pritiska.
  3. Proceniti funkciju bubrega biohemijskim laboratorijskim nalazima, određivanjem klirensa kreatinina i uree i određivanjem proteinurije. Ukoliko je prisutna proteinurija ispitati urin bakteriološki.
  4. Proceniti stanje retine oftalmološkim pregledom stanja retine koju vrši oftalmolog specijalista za bolesti retine.
  5. EKG treba uraditi ženama starijim od 35 godina, onima sa hipertenzijom, nefropatijom ili perifernom vaskularnom bolešću, gojaznim, sa hiperholesterolemijom kao I ukoliko dijabetes traje duže od 10 godina. Kod patološkog EKG nalaza ili u suspektnim kliničkim okolnostimau treba uraditi test opterećenja.
  6. Proceniti perifernu i autonomnu neuropatije, odnosno gubitak senzorijuma na donjim ekstremitetima, netoleranciju toplote, posturalnu hipotenziju i gastroparezu.
  7. Proceniti učestalost hipoglikemije, ozbiljnosti i manifestacije.
  8. Proceniti eventualno prisutne elemente periferne vaskularne bolesti.
  9. Proceniti funkciju štitaste žlezde(TSH i slobodan T4)kod pacijentkinja sa dijabetesom tipa I.

Nakon procene stanja pacijenta treba naglasiti da striktna glikoregulacija jeste osnova dobrog ishoda trudnoće i pacijentu pružiti informacije, savet i podršku. Žene sa dijabetesom koje planiraju trudnoću trebalo bi informisati da uspostavljanje dobre kontrole glikemije pre začeća i tokom trudnoće smanjuje rizik od spontanog pobačaja, kongenitalnih malformacija, mrtvorođenja i neonatalne smrti. Važno je objasniti da ovi rizici mogu biti smanjeni, ali ne i eliminisani. Ženama sa dijabetesom koje planiraju trudnoću, kao i njihovim porodicama, trebalo bi pružiti informacije o tome kako dijabetes utiče na trudnoću i kako trudnoća utiče na dijabetes. Ove informacije bi trebalo da uključe sledeće:
  • ulogu ishrane, telesne mase i fizičke aktivnosti;
  • rizike hipoglikemije i nemogućnosti da se hipoglikemija uvek uoči;
  • kako mučnina i povraćanje mogu da utiču na kontrolu glikemije;
  • povećana mogućnost makrozomije i rizika koje nosi;
  • potrebu procene dijabetesne retinopatije pre i tokom trudnoće;
  • potrebu procene dijabetesne nefropatije pre trudnoće;
  • potrebu dobre glikoregulacije tokom porođaja i puerperijuma;
  • mogućnost prolaznog, neonatalnog morbiditeta i lečenje u jedinicama intenzivne nege;
  • rizik za gojaznost i dijabetes dece majki sa dijabetesom;

Saveti o ishrani su u ovih pacijenata posebno važni. Ukoliko je indeks telesne mase iznad 27 kg/m2 treba preporučiti da smanje telesnu masu prema utvrđenom protokolu. Važno je istaći značaj unosa folne kiseline (5 mg dnevno) do 12. nedelje gestacije kako bi se smanjio rizik kongenitalnih anomalija nervnog sistema. Individualne ciljne vrednosti glikemije treba odrediti i omogućiti samokontrolu u cilju izbegavanja hipoglikemije. Cilj je održavanje HbA1c ispod 6,1%. Važno je objasniti pacijentu značaj ovoga. Ukoliko je glikozilirani hemoglobin iznad 10% treba izbegavati trudnoću a smanjenje ove vrednosti, ka ciljnoj od 6,1%, značajno smanjuje rizik za kongenitalne anomalije.
Poželjno je da se, u slučaju planiranja trudnoće, jednom mesečno određuje nivo HbA1c, kao i da se, ukoliko do tada nisu, obuče za samomerenje glukoze u krvi. Ukoliko postoji potreba za intenzivnijom terapijom, preporučuje se češće merenje glikemije. Kod pacijentkinja sa dijabetesom tipa I potrebno je test trakama vršiti povremeno detekciju ketonemije i ketonurije.
Metformin se može bezbedno koristiti kao jedina ili pomoćna terapija a može služiti i kao zamena za insulin. Ostali peroralni medikamenti iz grupe hipoglikemika se po pravilu zamene insulinom već u prekoncepcijskom periodu. Sa druge strane, podaci kliničkih istraživanja ukazuju na bezbednost, brzodelujućih analoga insulina (aspart i lispro), po fetus i neonatus. Što se tiče dugodelujućih insulinskih analoga, nema dovoljno podataka u ovom trenutku da bi se zauzeli eksplicitni stavovi. Pre koncepcije, kao i po utvrđivanju trudnoće obustavlja se primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i angiotenzin II receptor antagonista koji se moraju zameniti alternativnim antihipertenzivima čija je upotreba bezbedna. Isto se odnosi i na statine.
opisane različite abnormalnosti reproduktivne funkcije žena sa dijabetesom. Ovo uključuje odloženu menarhu i ranu menopauzu, odloženu ovulaciju i povećanu incidencu iregulatornih menstrualnih ciklusa koji se javljaju dva puta češće u odnosu na kontrolne ispitanice. Pokazana je pozitivna relacija između dužine trajanja dijabetesa i odložene menarhe, čak i kada se uzme u obzir menarha majke.
Mehanizmi koji kod žena sa dijabetesom kompromituju fertilnu sposobnost nisu sasvim razjašnjeni. Mogu biti porekla promena na nivou hipotalamo – hipofizne osovine, kao što je smanjen odgovor luteinizirajućeg hormona na gonadotropine, smanjenje bazalnih koncentracija luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona, smanjenje tireotropina koje dovodi pada cirkulišućeg tiroksina i smanjenje sinteze i oslobađanja prolaktina ili smanjena sinteza kortikosterona. Dijabetes može promeniti žensku reproduktivnu funkciju putem direktnih delovanja na insulin – zavisne mehanizme ćelija u jajniku.
Povećan rizik od spontanih abortusa kod dijabetesa najverovatnije je povezan sa nepovoljnom sredinom kojoj je izložen fetus u razvoju. Ovo ima za posledicu oštećenje oplođene jajne ćelije ili samog fetusa, ali i kongenitalne anomalijame inkopatibilne sa životom. Potencijalni mehanizmi nastanka SAB u okviru slabe glikemijske kontrole mogu biti i neadekvatna placentacija i vaskularizacija, kao i povećana incidenca hromozomskih aberacija.
Deca čije su majke dijabetičari prekoncepciono ( tip I i tip II) imaju povećan rizik za kongenitalne anomalije. Čak i kod žena sa hiperglikemijom u gladovanju koja je prvi put utvrđena u trudnoći, i koje najverovatnije nemaju nedijagnostikovan pregestacijski dijabetes, povećana je učestalost kongenitalnih malformacija.
Poznato je da dijabetičari imaju povećan rizik za infekcije. Deficit imunskog sistema, smanjena aktivnost limfocita i leukocita može objasniti sklonost infekciji. Čini se da su ove abnormalnosti povezane sa lošom kontrolom glikemije. U sklopu adaptacije organizma na trudnoću dolazi i do imunomodulacije koja je uslov preživljavanja alografta. U sklopu toga nastaje depresija celularnog imuniteta što je kod dijabetesa dodatni rizik za infekciju.

ISHRANA TRUDNICA SA DIJABETESOM

Osnovni cilj terapije i dijeteskog režima u trudnica sa pregestacijskim i gestacijskim dijabetesom je da se obezbede potrebe majke i ploda za hranom u stanju optimalnog zdravlja i euglikemije. Edukacija i podsticanje pacijenata u tom pravcu je presudno. Ishrana trudnice sa dijabetesom se ne razlikuje značajno u odnosu na stanje pre trudnoće. Ukupni dnevni kalorijski unos je 7140 – 7560 KJ (1700 – 1800 kcal), sa pretpostavkom da nije radno aktivna, što je dovoljna količina za dobro stanje organizma majke i deteta. Trudnoća ne bi smela biti vreme za mršavljenje kao ni za prekomerno dobijanje na težini (do 12kg). Hrana se raspoređuje u 5 - 6 manjih obroka po principu pravilne ishrane kod dijabetesa. Trudnice koje primaju insulin po šemi intenzivne terapije, obroke će uzimati uobičajeno, tri puta dnevno. Ako je insulinska terapija započeta u trudnoći, obroci se prilagođavaju vrsti insulina i njegovom delovanju. Veštački zaslađivači se tokom trudnoće ne preporučuju . Ako trudnica dnevno uzima pola litre mleka, to je dovoljna količina kalcijuma dnevno. Od ostalih dodataka ishrani važno je unošenje folne kiseline koja se preporučuje u vreme planiranja trudnoće. Kontrola ishrane kod dijabetičara stavlja akcenat na smanjenje postprandijalne hiperglikemije. Ovo se postiže ili smanjenjem unosa ugljenih hidrata na račun povećanog unosa masti ili korišćenjem ugljenih hidrata niskog glikemijskog indeksa.
Dijete sa malim glikemijskim indeksima povezane su sa smanjenjem osetljivosti na insulin. Euglikemijska dijeta, osmišljena tako da ublažava postprandijalnu hiperglikemiju, pokazala se kao efikasna. U trudnoći komplikovanoj dijabetesom, postprandijalna hiperglikemija je glavni promotor fetalne makrozomije. Žene koje su rezistentene na insulin mogu zahtevati smanjenje sadržaja ugljenih hidrata na 40% svih kalorija. Dijeta za dijabetičare se bazira na konceptu da postoje dve glavne klase ugljenih hidrata: prosti ili prečišćeni (glukoza, saharoza i fruktoza), koje se brzo apsorbuju i uzrokuju relativno veliki porast glikemije, i složeni ili skrobni (kao što su pirinač, krompir, povrće) koji se apsorbuju i vare sporije i blago povećavaju glikemiju. Složeni ugljeni hidrati koji sadrže vlakna, trebalo bi da zamene proste ili rafinisane ugljene hidrate kad god je moguće.
Korišćenje zamena za šećer i veštačkih zaslađivača nije ni potrebno ni neophodno kod pacijenata sa dijabetesom. Od nedavno su dostupna četiri veštačka zaslađivača: saharin, aspartam, acesulfam – K i sukraloza. Jednostavni ugljeni hidrati se ne preporučuju u ishrani osoba obolelih od šećerne bolesti, osim u ograničenim količinama u terapiji hipoglikemije, akutnih bolesti i komplikacija na nivou bubrega, kada služe kao energetska nadoknada zbog smanjenog unosa belančevina. Složeni ugljeni hidrati se polako razgrađuju, pa glukoza u krvi postepeno raste. To je karakteristika onih ugljenih hidrata koji su vezani za dijetna vlakna (celuloza, pektin, guma). Kod osoba koje imaju dovoljno insulina, a uzimaju veće količine hrane bogate ugljenim hidratima, višak energije se pretvara u mast što dovodi do povećanja telesne mase.
U ishrani bolesnika sa šećernom bolešću ugljeni hidrati moraju biti zastupljeni sa 50 do 60% dnevnog energetskog unosa. Važno je da to budu kompleksni nerafinirani ugljeni hidrati biljnog porekla. Glukoza je dominantan medijator sekrecije insulina a uključeni su i drugi važni efektori. Odgovori insulina na oralnu glukozu su značajno veći nego na intravensku glukozu, uglavnom zbog sekrecije inkretina i parasimpatičke inervacije iz creva. Inkretini i nervni signali su „primarne“ pankreatične β ćelije za povećano otpuštanje insulina tokom unošenja obroka. Oko dve trećine egzogene glukoze se taloži u skeletnim mišićima, dok je preostala trećina u visceralnim tkivima. Vlakna se difinišu kao sve komponente hrane koje su otporne na hidrolizu u toku varenja. Ima ih pre svega u biljnoj hrani, uključujući cerealije, voće i povrće. Postoje dva tipa vlakana: rastvorna u vodi i nerastvorna u vodi. Rastvorljiva vlakna kao što su pektin, smola i polisaharidi, utiču na nivo glikemije i insulina preko odložene inestinalne apsorpcije i postepeno povećavaju glikemiju. Hrana bogata rastvorljivim vlaknima uključuje voće, ovas, ječam i povrće. Nerastvorljiva vlakna kao što su celuloza, lignin, i većina hemiceluloza, imaju veći efekat na gastrointestinalno pražnjenje i količinu fekalija no na nivo glukoze i insulina u plazmi. Preporučuje se dnevni unos od 20 do 35 g solubilnih i nesolubilnih vlakana.
Preporučeni unos proteina je 65g/dan. Optimalno učešće proteina u ishrani nije određeno, iako se u većini dijeta kreće od 12% do 20%. Ova količina se mora prilagoditi fiziološkim potrebama trudnice te rastu i razvoju fetusa i placente. S obzirom na to da je većina aminokiselina glukoneogena, veruje se da dijeta sa puno proteina kod dijabetičara pomaže da se stabilizuje glikemija, time što se obezbedi supstrat za produkciju glukoze. Belančevine su materije koje služe kao osnovni gradivni materijal svake ćelije i kao enzimi koji katalizuju sve biohemijske procese. Važne su i funkcionisanje imunskog sistema. Ima ih u svim vrstama mesa, mleku, jajima, manje u žitaricama, mahunarkama. Uz belančevine, meso sadrži i zasićene masne kiseline i holesterol. Pri izboru mesa za jelo treba se opredeliti za mršavo meso. Preporučuje se riba kao meso koje sadrži belančevine, minerale i nezasićene masne kiseline. Treba je pripremati sa što manje masnoće.
Mleko sadrži belančevine, vitamine i minerale, ali i masti. Treba uzimati mleko sa što manje masnoće. Kako bi se postigla normoglikemija, masti mogu da čine i više od 40% unetih kalorija. Dijeta sa puno masti se ne preporučuje, s obzirom na to da one mogu povećati insulinsku rezistenciju, a i deluju toksično na β - ćelije. Zasićene masti kojih ima, pre svega u životinjskim mastima, mesu, hidrogenisanim masnoćama, palminom ulju, kokosovom ulju, kokosovom buteru, proizvodima od punomasnog mleka, i komercijalnim pečenim proizvodima, treba smanjiti na trećinu unetih kalorija ili manje. Mononezasićene masne kiseline kojih ima u ulju repice, masline i kikirikija, treba da čine trećinu ili više unetih kalorija. Ostatak masti treba da sačinjavaju polinezasićene masti kojih ima u povrću i ribljem ulju. Dodatak ribljeg ulja i polinezasićenih masnih kiselina smanjuje hipertenziju i serumske trigliceride, dok blago povećava LDL holesterol kod pacijenata sa dijabetesom. Porast insulina u plazmi nakon unosa mešanog obroka ubrzava uzimanje unetih triglicerida (TG) od strane tkiva i služi za povećanje sinteze masti i skladištenje u jetri i adipoznom tkivu.
So je neophodna u svakodnevnoj ishrani. Poznato je da uzimanje veće količine soli (više od 3g) predstavlja rizik za pojavu visokog krvnog pritiska. Osobe sa povišenim pritiskom, bolestima srca i dijabetičari koji imaju poremećaj bubrežne funkcije treba da smanje unos soli na 2,4g do 1,4g na dan. Unos dovoljne količine tečnosti je uslov zdravlja kako zdravih tako i osoba sa dijabetesom. To je još važnije kod osoba sa povišenom telesnom temperaturom, kod pojačanog znojenja i pri telesnom naporu. Osobe sa srčanom bolešću i one kod kojih je izlučivanje mokraće smanjeno zbog bolesti bubrega moraju biti obazrivi i uz kontrolu lekara regulisati balans tečnosti.