Fetalno programiranje

U toku trudnoće, koja se u narodu popularno naziva „drugo stanje“, moguće je otkriti i preduprediti zdravstvene probleme kako žena tako i novorođene populacije.
Analiziraćemo rano otkrivanje oboljenja, kao i smanjenje morbiditeta, kroz olakpanu dijagnostiku svih lekarskih specijalnosti, i pažljivo, precizno, dobro poznavanje perinatologije.
Takođe, kao perinatolozi, imamo moć, šansu ali i obavezu da ne dozvolimo smanjenje kapaciteta genetske osnove novorođene dece. Uticanjem na okolnosti razvoja deteta, mi ne dozvoljavamo da se ograniči ili hendikepira potencijal deteta pod uticajem potencijalnih patogenetskih promena.
Dosadašnja istraživanja dotakla su magičnu moć fetalnog programiranja.
Naša želja je da nekoliko činjenica, vitalnih za čovečanstvo, ustoličimo na kristalno jasne temelje.
Tokom trudnoće, uobičajene fiziološke promene, dodatno opterećenje organizma, mogu po prvi put otkriti limitirano ili granično funkcionisanje određenih organa. Ukoliko se uoči da određeni organ radi slabije ili na granici u toku trudnoće, na vreme će se skrenuti pažnja pacijentu i lekaru druge specijalnosti i na taj način sprečiti kasnije razvijanje ozbiljnije patologije. Tako se tokom trudnoće otkrivaju hronični problemi kao što su:

  • postojanje metaboličkog sindroma sa svim njegovim predispozicijama ka hiperholesterolemiji, hipertrigliciredemiji i razvoju hipertenzije
  • neadekvatan metabolizam ugljenih hidrata i masti, kao i pojava gestacionog dijabetesa, odnosno potreba za pojačanim nadzorom uz adekvatnu ishranu ili pak uključivanje terapije
  • moguće prvo otkrivanje dijabetesa koji je i ranije postojao ali se nije manifestovao kod žene; često se pod pojavom upornih infekcija, kandidijaza, urinarnih problema, lakog zamaranja, problema u odnosu na kvalitet života, zapravo skriva mnogo jača problematika tinjajućeg ili već postojećeg dijabetesa. Ukoliko se ne primeni pravovremena terapija, očekuje se progresija najtežih formi patoloških stanja i komplikacije vezane za druge organe: poremećaji bubrežne funkcije, poremećaji vida, oštećenje mentalnih/intelektualnih funkcija, itd.

Perinatolozi upoznati sa modernim principima praćenja trudnoće će pravovremeno prepoznati potencijal za razvoj gestacionog dijabetesa, izvršiti skrining i uspostaviti dijagnozu i na taj način sprečiti ili odložiti početak dijabetes melitusa tipa 2, što može smanjiti komplikacije i poboljšati kvalitet života. Ovo se može postići pravovremenim uvođenjem anti-dijabetične ishrane ili primenom insulina u trudnoći. Ovo će omogućiti pankreasu majke da se nakon porođaja oporavi sa manje stresa tokom puerperijuma i da postigne zadovoljavajući nivo funkcionisanja bez medikamentozne podrške.


  1. Nefropatije, sa kojima pacijenti u mlađim godinama žive uobičajeno bez izrazito dominantnih problema
  2. Patologija funkcionisanja tiroidne žlezde sa pojavom antitela koja će u kasnijim godinama kod žene zahtevati hroničnu primenu terapije. Simptomi agraviraju od hiperemeze do patologija krajnosti BMI (body mass index). Od samog početka trudnoće, neki događaji koji se uobičajeno smatraju banalnim, mogu da otkriju abnormalnosti u organizmu. Primer je hiperemeza. Ovo stanje je ponekad uzrokovano abnormalnom interakcijom između beta hCG i TSH. Kod ovih pacijenata možemo da otkrijemo pritajene patološke procese tiroidne žlezde i često antitela tiroidne žlezde. Pravovremeno otkrivanje poremećaja kod ovih pacijenata ima dvostruki pozitivan efekat – može se sprečiti iscrpljivanje tiroidne žlezde majke antitelima i produžiti period pravilnog funkcionisanja tiroidne žlezde.
  3. Hronični problemi uočeni rutinskim analizama, ponekad sa površnom ili ne toliko očiglednom kliničkom slikom: sve vrste anemija, od lakših oblika do paroksistične hemoglobinurije, koja može biti fatalna za pacijenta bez prethodnih nalaza; trombocitopenija, od genetskih predispozicija prenosivih na nove generacije do komplikacija koje uzrokuje u trudnoći, tokom porođaja, ali i po zdravlje i život žene.
  4. Alergijske manifestacije, astma, gastrointestinalne tegobe koje nekada stidljivo signaliziraju dramatičnije i u kasnijoj životnoj perspektivi drastične patologije, od hroničnih terapijskih potpora preko sprečavanja malignih alteracija u samom početku signaliziranja problematike.
  5. Druga oboljenja koja se često slučajno uoče tokom rutinskih pregleda od strane perinatologa su adneksalni tumori, cervikalni karcinom, intestinalne promene, hemoroidi, karcinom kolona, ingvinalna hernija, infekcije HPV, itd.
  6. Smanjenje daljeg oštećenja određenih organa, kod već postojećih hroničnih oboljenja majki ili budućih majki. Tako u stanjima dugogodišnjeg dijabetesa, mogućnost da se dođe do zdravog potomstva, tako što će se sprovesti artificijalna maturacija i sprečiti da daljim tokom trudnoće još više dođe do oštećenja nekod od organa koji je već patološki izmenjen, konkretno ranijim završavanjem trudnoće, a pri tome obezbeđivanjem da se metodama artificijalne maturacije dođe do potomstva koje nema nikakve sekvele, omogućavamo da žena koja već ima oštećenu bubrežnu funkciju ne dođe do potrebe za dijalizom ili transplantacijom organa, podižemo kvalitet života žene.
  7. Tegobe koje nisu dramatične i blago remete kvalitet života, od glavobolja kao posledice promene vrednosti pritiska, preko metaboličkih patologija šećera-masti-elektrolita, do pojava aneurizmi krvnih sudova centralnog nervnog sistema za koje pacijenti do tada nisu ni znali da imaju.
  8. U odnosu na socijalne, ekonomske, društvene, kulturološke, religijske sprege i trudnoću, možemo sprečiti oštećenje zdravlja i buduće majke i budućeg čoveka:
    • Unošenjem zdravih namirnica, adekvatno balansiranih elektrolita, umerenom fizičkom aktivnošću, zdravim vazduhom
    • Sprečavanjem konzumiranja duvana, narkotika, alkohola, aerozagađenja
    • Higijenskim navikama koje podrazumevaju i posete stomatologu jer, ne mali broj puta, komplikacije koje nastaju jesu posledica prethodno nerešenih problema. Pravovremenim ginekološkim pregledima, kontrolama osnovnog zdravstvenog stanja (ultrasonografija, kolposkopija, PAPPA test, isključivanje infekcija, pregled dojki, itd) ali i rutinska kontrola lekara specijaliste opšte medicine uz uvid u osnovno stanje laboratorijskih testova.
    • Sprečavanjem konzumiranja preterano veće ili preterano manje količine hrane od potrebne

Čak i ukoliko se gore navedeno analizira modernističkim pristupom, kroz ekonomsku prizmu, znatno su manji troškovi društvene zajednice za lečenjem populacije i socijalnim/penzionim troškovima ako se potencira značaj:

  • edukacije ljudi, uz normative kontrole zdravlja koje moraju poštovati, sa postavljanjem negativne sprege reakcije društva ukoliko se nisu odazvali redovnoj zdravstvenoj kontroli ili ukoliko su se oglušili o postulate čuvanja sopstvenog zdravstvenog stanja
  • analiziranja efikasnosti rada lekara kao i preciznosti i lične odgovornosti.

ISHRANA MAJKI I POSLEDICE PO PLOD

Pothranjenost i nedostatak mikronutrijenata nastavljaju da pogađaju majke i decu u zemljama u razvoju, a ostaju u fokusu pokušaja da se reše problemi nutricije. Mala težina na rođenju (Low Birth Weight - LBW) povezana je sa restrikcijom rasta i najmanje dva puta je češća u zemljama u razvoju, a oslikava loš nutritivni status majke, mada je pušenje još jedan od faktora koji se sve više pojavljuje u mnogim društvima.
Sa druge strane, gojaznost i ostale hronične bolesti povezane sa ishranom, a to su kardiovaskularne bolesti (CVD) i dijabetes melitus (tip 2: insulin nezavisni), sve su češće u zemljama u razvoju i zemljama koje prolaze kroz ekonomsku tranziciju. Postavljena je hipoteza da fetalna ishrana, shvaćena kao snabdevanje fetusa metaboličkim supstratima u vidu mreže, predstavlja primarni stimulus za intrauterini programiranje hronične bolesti.
Fetalna ishrana, fetalni rast, veličina na rodjenju i proporcije se moraju odrediti. Dalje, fetalna ishrana ne mora da podrazumeva majčinu ishranu, iako drugo najviše odredjuje prvo. Vazno je odrediti do koje mere faktori majčine ishrane i njihov tajming mogu imati efekte programiranja putem efekata na fenotip na rodjenju ili nezavisno od njih. Pothranjenost in utero (i u ranom detinjstvu) trajno menja strukturu tela, fiziologiju i metabolizam, a to izaziva hronične bolesti tokom života, uključujući bolest koronarnih arterija (CHD) i povezane poremećaje, kao što je moždani udar, dijabetes i hipertenzija.
Dokazi o povezanosti fetalnog rasta i hroničnih bolesti tokom života se gomilaju, a čak i da fetalno programiranje ne podržava teoriju o hroničnim bolestima, moglo bi predstavljati dodatni rizik spoljašnje sredine koji reaguje sa, ili moduliše ostale determinante tokom života. Ovo bi mogla biti važna politika i imati bitne implikacije u prevenciji hroničnih bolesti koje su povezane sa ishranom, posebno u populaciji gde je incidenca LBW visoka, a to oslikava loš nutritivni status majke.
Placenta igra glavnu ulogu u ishrani fetusa, putem transporta nutrujenata od majčine do fetalne cirkulacije, preko sopstvene potrebe I metabolizma ključnih nutriejenata, a I zato što stvara hormone koji utiču na fetalno I maternalno snabdevanje hranom. Rast placente odvija se uglavnom tokom prve polovine trudnoće, suprotno fetlnom rastu koji je intenzivniji u drugoj polovini. Majčina ishrana može uticati na placentalni rast I na odnos placentalne I težine na rođenju (placentalni odnos). Majčina težina pre porodjaja je važan determinator placentalne težine, I pozitivno korelira sa fetalnom kapilarnom površinom, a obrnuto sa volumenom horiona I amniona u placenti. Placentalni volumen sredinom trudnoće pozitivno je povezan sa majčinom visonom, kako je pokazano, kao I sa ishranom viskog glikemijskog indeksa. Placentalni odnos obično je bio mali kod dece majki adolescentnog uzrasta I u nižem opsegu težina na rodjenju. I prevelika I premala placenta može nepovoljno da utiče na fetalni rast. Ako je premala, fetus može trpeti, zbog smanjenog placentalnog kapaciteta snabdevanja. Obrnuto, ako je placenta prevelika, fetus može doživeti fetalni katabolizam I trošenje, kako bi snabdeo aminokiselinama placenta kao izvor laktacije. Postoje neki dokazi suprimirajućeg efekta visokog unosa hrane u ranoj trudnoći na placentalni rast kod čoveka, slično kao kod ovaca. Kod čoveka, anemija majke usled nedostatka gvožđa ili faktora koji se ne tiču ishrane povezana je kako je, kako je nadjeno, sa povećanom težinom placente ili placentalnim odnosom. Takođe je zapaženo bez obzira na prisustvo ili odsustvo hipertenzije majke, iste decidualne vaskularne I placentalne pomene se javljaju kod smanjenog fetalnog rasta.

Interakcija majka-fetus

Ono što genetika i uslovi fetalnog okruženja diktiraju će se manifestovati kroz kliničke, laboratorijske i ultrazvučne promene koje utvrđujemo u perinatologiji. Takođe, ukoliko se ne uoče, one će se manifestovati kasnije sa patološkim stanjima kod novorođenčadi kasnije u životu. Tako se Aristotelova dilema – šta je starije: kokoška ili jaje – vraća svom interesantnom ali rešivom ciklusu.
Sledeće dijagnoze se mogu uspostaviti:

  • fetalna makrozomija ili čak LGA (plod veliki za gestativni uzrast) isključivanjem genetskih faktora i uspostavljanjem gestacionog dijabetesa
  • intrauterini zastoj rasta fetusa isključivanjem genetske predispozicije i hromozomopatija, kao i uteroplacentnih, placentnih, fetoplacentnih pa čak i intra-fetalnih vaskulopatija
  • hipoksija, ograničenje u kvalitetu krvi, naročito u koncentraciji kiseonika koja se isporučuje fetusu putem krvi, sa ili bez promene u telesnoj težini fetusa
  • smanjenje amniotske tečnosti kao posledica ograničene fetalne renalne funkcije u smislu smanjene renalne perfuzije kao posledice hipoksije.
Fetalano prilagođavanje intrauterinim okolnostima, dovodi do smanjenog rasta ploda, ili do pak ubrzanog dobijanja prirasta tesne mase. Savremena medicina daje jasnu sliku odnosa genetskih potencijala, uticaja intrauterinog inkubatora, placentog prenosa hranjivih materija i kiseonika. Plod telesnom masom varira od zaostajanja u rastu do makrozomije. Svako od navedenih stanja telesne mase, nudi veliki spekatar promena u kasnijem razvoju neonatusa.

Smanjenje fetalnog rasta može se identifikovati na osnovu male veličine na rodjenju, ili nesrazmernog odnosa placentalnog i fetalnog rasta, ili na osnovu obima,dužine i težine glave. Konzistentna odlika većine studija je da se rizik od hronične bolesti ocenjuje na ’normalnoj’ skali veličina na rodjenju (težina na rodjenju i proporcije tela), i nije samo povezana sa LBW na donjem delu spektra fetalnog rasta. Mala težina na rodjenju usled IUGR, a ne usled prevremenog rodjenja, uglavnom je povezivana sa većim rizikom od hronične bolesti ali hipoteza fetalnog porekla ne može se izjednačiti sa dugoročnim efektima IUGR kako je klinički definisano. Osim toga, sama težina na rodjenju, bez izvršene standardizacij za gestacijski uzrast, obrnuto je povezana sa krvnim pritiskom, a postoje podaci koji nagoveštavaju da je možda i prevremeno rodjenje povezano sa povećanim kardiovaskularnim rizikom. Postoje raznovrsni obrasci ometenosti fetalnog rasta, u zavisnosti od tajminga, tipa i ozbiljnosti fetalne promene. Preporučeno je, da bi se bolje razjasnila ova hipoteza, da se usporeni fetalni rast okarakteriše kombinacijom antropometričkih, biofizičkih i biohemijskih mera, kao alternativa za ocenu idealne ali nepraktične putanje fetalnog rasta. Novorodjenčad sa ograničenim rastom predstavljaju heterogenu grupu, a telesne proporcije mogu dati više informacija nego sama težina na rodjenju. Novorodjenčad sa proporcionalnim IUGR (normalan PI) su smanjene veličine, ili i mršava i kratka, dok su ona sa neproporcionalnim IUGR (nizak PI) mršava ali im je dužina tela skoro normalna. Mršavost uglavnom potiče od smanjenog uklanjanja masti, i u nešto manjoj meri od smanjenja skeletnih mišića, kao poledica smanjene fetalne ishrane u kasnoj trudnoći, dok se smatra da smanjenje proporcionalnog rasta proizilazi iz smanjenja fetalnog rasta koje je više hronično. Ipak, pouzdanost PI može se dovesti u pitanje zbog tehničkih grešaka u merenju dužine na rodjenju. Navodi se da novorodjenčad sa niskim PI češće od beba sa proporcionalno ograničenim rastom postižu odgovarajuću težinu tokom ranog postnatalnog života, ali se čini da su sklonija CHD i insulinskoj rezistenciji u odraslom uzrastu, i to utoliko više ako su nadoknadili rast nakon detinjstva.

  1. Mala veličina na rođenju može povećati vulnerabilnost ili rizik kroz ubrzan rast u detinjstvu.
  2. Mala veličina na rođenju može povećati sklonost ka gojaznosti u detinjstvu i kasnijem životu; u ovom slučaju mala veličina na rođenju i aktuelna telesna masa u negativnoj su korelaciji.
  3. Mala veličina na rođenju može povećati rizik udružen sa već postojećom gojaznošću, a povezanost u velikoj meri zavisi od veličine na rođenju.

Pretpostavlja se da je ubrzan rast u detinjstvu (u smislu nadoknade rasta kod dece koja su LBW) ključni mehanizam koji je u osnovi fetalnog programiranja.
Ubrzani rast u ovom smislu može se definisati kao ubrzano povećanje visine, težine ili oba parametra u postnatalnom životu, u cilju da se kompenzuje intrauterini nedostatak u rastu. Ubrzani rast zapaža se kod 80-90% dece sa IUGR. Ubrzani rast u visinu započinje vrlo rano, sa više od dve trećine ukupnog povećanja visine (izraženo kroz standardne devijacije prilagođene datoj populaciji) koje se postiže tokom prva dva meseca života.
Ubrzani rast u ovom periodu ne mora da bude vezan za hronične bolesti, suprotno u odnosu na kasniji ubrzani rast. Postoje dokazi o povezanosti postnatalnog ubrzanog rasta i rizika od metaboličkih bolesti u detinjstvu, pored povećane verovatnoće za povišenu telesnu masu, ali statistički dokazi i dalje nedostaju. Insulinski odgovor kod dece sa IUGR koja ubrzano rastu je povišen, u odnosu na decu sa normalnim rastom. Tako, sekundarna insulinska rezistencija, kada je udružena sa faktorima kao što su gojaznost ili genetska predispozicija, može dovesti do dijabetesa, a on u tom smislu predstavlja dugoročnu posledicu ubrzanog rasta kod dece koja su pretrpela zaostatak u rastu.
U studiji beba rođenih na vreme, fetalna malnutricija bila je prisutna u 84% slučajeva novorođenčadi rođenih sa SGA. Fetalna pothranjenost može biti rezultat neadekvatne majčine ishrane, bolesti majke ili češće abnormalnog utero-placentalnog snabdevanja krvlju i placentalne funkcije.
Promene u fetalnom rastu rezultiraju adaptacijama koje određuju vulnerabilnost na kardiovaskularne, metaboličke i endokrine bolesti tokom života. „Programiranje“ je fenomen kod koga su dugoročne i ireverzibilne promene u strukturi i funkciji metabolizma indukovane kratkim stimulusima. Tokom fetalnog razvoja, promene u nutrijentima i hormonalnom milijeu konceptusa u kritičnom periodu mogu menjati ekspresiju fetalnog genoma, a to dovodi do trajnih efekata na grupu fizioloških funkcija i struktura. Važna tačka ove definicije jeste da se reprogramiranje može desiti samo tokom određenog perioda prozora kada je osoba senzitivna. Programiranje odražava opšti princip razvojne biologije, a veliki broj sistema i organa može biti određen intrauterinim razvojem.

Osim direktnim oštećenjem, postoje dva načina na koji stimulusi i oštećenja u ranom kritičnom periodu mogu da ostave dugoročne posledice:

  1. Indukcija, delecija ili smanjen razvoj pojedinih somatskih struktura
  2. Fiziološki događaji, kao što je resetovanje hormonalne osovine sa dugoročnim posledicama po funkciju

Interakcija između nutritivnih faktora i regulatora gena može „programirati“ fetus, ostavljajući čitav spektar metaboličkih i tkivnih osobenosti koje mogu imati značajan uticaj na sklonost različitim bolestima tokom života. To je zapravo reprogramiranje, koje oslikava metaboličke, endokrine i fiziološke adaptacije fetusa u situacijama kada je zaliha nutrijenata i kiseonika smanjena iz ovog ili onog razloga.
Ostali principi fetalnog programiranja uključuju: ulogu placente, postnatalne intervencije kako bi se kompenzovala intrauterina deficijencija, koja može doneti posledice kasnije u životu; potencijalne efekte programiranja kroz generacije; i često zapažene razlike u efektima programiranja kod muškaraca žena.
Koncept programiranja ide mnogo šire od uobičajenog prepoznavanja da stanja tokom trudnoće utiču na zdravlje novorođenčeta. Trajni efekti rane malnutricije koji su rezultat programiranja uključuju defekte neuralne cevi koji su posledica deficijencije folata, kao i promene mentalne aktivnosti kao posledica deficita joda. Ono što hipotezu o fetalnom programiranju čini još težom za potvrdu ili prihvatanje jeste činjenica da je period od momenta dejstva stimulusa do posledica dosta dug, zatim brojni faktori koji mogu menjati ovu povezanost tokom života, kao i mogućnost da smanjen fetalni rast (često prikazan kao manja dužina i težina na rođenju) i hronične bolesti nisu uzročno povezane, ali imaju zajedničko poreklo, kao što je loš socioekonomski status, ili genetska predispozicija.
Postoje brojne studije koje dokazuju da fetalni genom igra podređenu ulogu u određivanju fetalnog rasta. U studijama embrionskog transfera, majka recipijent utiče na veličinu na rođenju mnogo više nego majka donor.
U svim ispitivanjima, zajednički zaključak je ograničavanje fetalnog rasta u grupi pacijentkinja koje su konzumirale duvan, imaju predispoziciju ka razvoju kardiovaskularnih bolesti kod takve dece.
BMI (Body Mass Index) majke, visina majke kao i dobitak na telesnoj masi tokom trudnoće, pokazao je veliki značaj u formiranju dece manje telesne mase.

Sklonost ka dijabetes melitusu (iz trudnoće sa GDM)

Najjača povezanost između težine na rođenju i hroničnih bolesti verovatno se vidi kroz sindrom insulinske rezistencije (sindrom X, metabolički sindrom), kod koga se javljaju visok krvni pritisak, hipertrigliceridemija, često gojaznost, kao i insulinska rezistencija ili dijabetes. Iako je veza težine na rođenju i kasnije gojaznosti nekonzistentna, veći rizik od abdominalne gojaznosti i veći procenat masti u telu udruženi su sa malom težinom na rođenju. Masno tkivo ima ulogu u insulinskoj rezistenciji dece sa IUGR, kao što smanjen fetalni rast verovatno dovodi do povećanja masti u jetri tokom života, bez značajnih promena količine masti u telu. Pokazano je da je insulinska rezistencija kod dece i odraslih češća kod dece koja su na rođenju bila mršava (nizak PI). Osobe koje su rezistentne na insulin, upadljivo su podložne razvoju sindroma insulinske rezistencije. Smanjen fetalni rast, pre nego prevremeno rođenje, povezan je, čini se, sa hroničnim bolestima poput CVD i metaboličkog sindroma. Prevremeno rođena deca, međutim, mogu biti posebno osetljiva na stimuluse programiranja jer su rođena u periodu ubrzanog razvoja. Ipak, model sa prevremeno rođenom decom je nepotpun. Neke fetalne adaptacije kao što je distribucija krvi radi zaštite mozga, nisu više moguće nakon rođenja. Dalje, uloga placente u programiranju prestaje sa porođajem.

Tendencija ka hipertenziji

Inverzna povezanost veličine na rođenju (težina, dužina ili ponderalni index) sa koronarnom bolešću, hipertenzijom, dijabetesom tipa 2 i sindromom insulinske rezistencije zabeležena je na svim kontinentima. Potencijalni pridruženi faktori obuhvataju pol, starost, aktuelne dimenzije tela, kao i socioekonomski status, ali se oni prilagođavaju u studijama. Inverzna povezanost između fetalnog rasta i markera kardiovaskularnog rizika i insulinske rezistencije zapažena je kod dece i adolescenata.

Sklonost ka kardiovaskularnim oboljenjima

Postojao je mali porast kod najvećih vrednosti telesne težine, ali se on može pripisati makrozomiji, kao posledici gestacijskog dijabetesa.
Moždani udar povezan je sa malom težinom placente i malom težinom na rođenju, u odnosu na cirkumferenciju glave, sa najvećim stopama udruženim sa visokim odnosom cirkumferencije glave prema težini placente. Nađena je povezanost i između ravne karlice majke, male težine na rođenju i moždanog udara kod potomstva.

Razvoj policističnih ovarijuma kod ženske dece

Policistični jajnici u odraslom dobu takođe su povezani sa težinom na rođenju i dužinom gestacije. Placentalna insuficijencija povezana sa postmaturitetom može izložiti hipotalamus povećanim koncentracijama androgena i estrogena, a može promeniti i odgovor na ove hormone. Moguće je da postoji promena hipotalamo-hipofizne „kontrolne tačke“ za oslobađanje luteinizirajućeg hormona (LH), a to bi moglo da dovede do policističnih ovarijuma. Drugi oblik takođe može nastati in utero, a povezan je sa velikom težinom na rođenju, velikom težinom majke u trudnoći i visokim trenutnim BMI. Zanimljivo je izložiti da su žene sa PCO sklonije dijabetestu i CVD nakon menopauze, a hiperinsulinemija i insulinska rezistencija se kod ovih žena spontano pogoršavaju.

Tumori dojki kod dece

Postoji teorija da tumor dojke može nastati in utero. Dostupni dokazi, međutim, suprotni su u odnosu na povezanost sa CVD, gde je veća težina na rođenju povezana sa većim rizikom od tumora dojke. Intrauterino poreklo može biti posledica delovanja estrogena ili drugih hormona, kao i drugih procesa vezanih za trudnoću. Fetalni rast je povezan sa estrogenima, ali da li je fetus fetus izložen dejstvu estrogena iz majčine cirkulacije nije poznato

Astma

Astma je posledica životnih uslova, pušenja odnosno ranijeg porođaja sa artificijalnom maturacijom zbog prisustva surfaktanta ali bez svih segmenata surfaktanta to jest proteina A i B koji se smatraju odgovornima za kvalitet tkiva pluća.

Nervozna deca

Nervozna deca koja manje spavaju ili neadekvatno napreduju su uglavnom posledica pušenja, upotrebe alkohola, korišćenja narkotika, neadekvatne ishrane, itd.

Autizam

Autizam kod dece je posledica neuočenih patologija materne tiroidne žlezde ili pak poremećaja u funkciji tiroidne žlezde deteta koji nije dijagnostikovan na vreme.

Infekcije, imunitet i autoimune bolesti

Do danas postoji samo nekoliko studija koje povezuju imunitet sa težinom fetusa. Jedna studija povezala je disproporcionalni rast (akutni IUGR) sa promenjenom koncentracijom IgE u odraslom dobu. Nekoliko studija zabeležilo je udruženost težine na rođenju i autoimunskih bolesti. LBW u terminu porođaja bila je u negativnoj korelaciji sa imunskim obolenjem štitaste žlezde. Naučnici su pokazali da nastanak dijabetesa tipa 1 može biti određen već in utero. Poznato je da proteini timusa igraju značajnu ulogu u razvoju i funkciji T ćelija, tako da izmenjena funkcija timusa tokom fetalnog života utiče na smanjenje imuniteta tokom života, kao što utiče i na preživljavanje u prvim godinama života. Smanjena količina cinka tokom trudnoće, na primer, ima posebno jak uticaj na razvoj limfoidnih organa, posebno timusa i slezine, a kasnije povećanje nema efekta. Slični efekti mogu biti posledica smanjene količine proteina ili mikronutrijenata, ali je poznato da cink igra značajnu ulogu u modulaciji imunog sistema.

Fetalni adaptivni mehanizmi

Patofiziologija fetalnih mehanizama 1. Fetalni glukokortikoidi i resetovanje hipotalamusno-pituitarno-adrenalne osovine Iz animalnih studija je zaključeno da lišavanje hrane ili neravnoteža u ishrani (posebno kad se radi o proteinima) kod majke i fetalna preterana izloženost glukokortikoidima može dovesti do visokog krvnog pritiska i hipergliemije. Lišavanje proteina i preterana izloženost glukokortikoidima su verovatno povezani. Prevelika koncentacija kortizola može poticati ili od fetoplacentalnog stresa (a i smanjena ishrana je vrsta stresa), ili od nedostatka normalne barijere placentalnog enzima koja štiti fetus od majčinih glukokortikoida.
Fetus u normalnim uslovima ima mnogo niže nivoe fizioloških glukokortikoida od majke, zbog toga što 11-b-OHSD vrši njihovu ubrzanu konverziju do inertnih formi. Ova placentalna barijera delotvorno štiti fetus od preterane izloženosti kortikosteroida. Ovaj enzim se uobičajeno održava u ljudskom organizmu do kraja gestacije, ali se može razblažiti u IUGR, što bi objasnilo više nivoe kortizola primećene kod humanih fetusa sa zaostatkom u rastu.
Dokazana je obrnuta veza između koncentracija kortizola u plazmi i težine i dužine na rođenju. Kortizol u plazmi pozitivno korelira sa krvnim pritiskom, a ova veza je jača kod gojaznih osoba, podržavajući tezu da gojaznost pojačava ulogu efekata programiranja.
Trajne promene u ekspresiji glukokortikoidnih receptora u pojedinim tkivima potomaka i hiperaktivnost HPA osovine mogu doprineti zabeleženom rastu pritiska i glukoze. Hronična aktivacija HPA osovine sa visokim nivoima fetalnih kortizola mogu trajno izmeniti gensku ekspresiju putem preobražavanja hromatina.
U modelu pacova sa ograničenim unosom proteina, potomci su imali povišen sistolni pritisak uslovljen glukokortikoidima tokom života. Dalje, primećen je izrazit pad u ekspresiji 11-b-OHSD, ekspresiji protein-receptora glukortikoida i mRNK. Praćenja obrnute veze težine na rođenju i kortizola u plazmi kod odraslih ljudi i pozitivne veze kortizola i insulinske rezistencije, krvnog pritiska, triglicerida, gladovanja i 2 h glukoza konzistentna su sa programiranjem HPA osovine in utero. Uticaj intrauterinih glukokortikoida i dugoročne posledice visokog fetalnog izlaganja je razmotren. Prenatalni glukokortikoidi stimulišu diferencijaciju tkiva i stoga stopu maturacije organa, uključujući pluća, srce, bubreg i imuni sistem. Oni koordiniraju različite adaptacije potrebne za prelazak iz intra u extra uterinu sredinu. Normalno, nivoi glukokortikoida rastu pred porođaj kao signal maturaciji tkiva. Ovi nivoi se povećavaju ranije u stresnim uslovima kao što je placentalna insuficijencija, nedovoljna ishrana ili smanjen protok krvi, moguće kao posledica aktivacije HPA ose. Povišen kortizol izaziva rani prelaz sa ćelijske proliferacije na ćelijsku diferencijaciju, sa nepravilnom shemom rasta za dati stadijum razvoja, i moguće štetne posledice mnogo kasnije u životu. Prevelika fetalna izloženost glukokortikoidu može dovesti do kratkotrajnih povoljnih posledica povećavajući dostupnost glukoze i drugih metabolita, ali može doći do štetnih dugoročnih efekata. Glukokortikoidi mogu imati i odlučujuću ulogu u prenatalnom programiranju bolesti u odraslom uzrastu. Sled događaja od glukokortikoidnog dejstva u fetusu do hipertenzije kod odraslih, obuhvata razvoj preosetljivosti na glukokortikoide odraslih, sa aktivacijom sistema renin-angiotenzin, i povećanu osetljivost krvnih sudova na angiotenzin II. Animalne studije ukazuju da glukokortikoidi mogu da smanje razvoj vaskulature i programiraju bubrežni sistem renin-angiotenzin i smanje fetalnu nefrogenezu. Bebe sa malom težinom na rođenju imaju manje nefrona što bi moglo da objasni visok krvni pritisak kasnije u životu.
Hiperkortikoidizam fetusa previše izloženog majčinom kortizolu mogao bi ne samo da poveća podložnost hipertenziji, već i da na duže staze resetuje HPA osovinu koja kontroliše metabolizam kortizola. Smanjena ishrana majke kod pacova aktivira majčin HPA i utiče na razvoj fetalne HPA osovine nakon transplacentalnog transfera kortikosterona. Manje dratična pothranjenost može da izazove suptilnije povećanje fetalnoj izloženosti glukokortikoidima, što može smanjiti fetalni rast, ali bez uticaja na razvoj fetalne HPA ose. Resetovanje kortikosteroidnih odgovora može biti ustanovljeno in utero, dovodeći do preteranih kortizolskih odgovora i potencirajući akumulaciju abdominalnog sala i insulinsku rezistenciju.
Preterana izloženost kortikosteroidima in utero može da dovede do netolerancije glukoze kod odraslih i insulinske rezistencije. Proizvodnja glukoze može biti trajno pojačana regulacijom glukoneogeneze izazvane kortizolom u bubregu i jetri. Može biti promena u funkciji beta ćelija pankreasa i ekspresiji glukoregulatornih gena u tkivima, kao npr. u skeletnim mišićima, što najviše doprinosi odstranjivanju glukoze osetljive na insulin.
2. Resetovanje sistema insulinu sličnog faktora rasta nsulinu slični faktori rasta (IGFs) glavni su posrednici pre i postnatalnog rasta kod ljudi kao i kod glodara, a čini se da je njihovo stvaranje in utero uglavnom nezavisno od GH. Uloga GH koja dovodi do rasta uglavnom je vezana za postnatalni period, dok IGFs imaju primarnu ulogu u prenatalnom periodu. IGF-1 i IGF-2 vezuju se za receptor tipa 1, a čini se da on posreduje između glavnih mitogenih delovanja oba peptida. Oba IGFs takođe se vezuju za insulinski receptor, ali sa manjim afinitetom nego insulin. Uloga insulinskog receptora kao drugog receptora koji dovodi do rasta još nije potpuno ispitana. Receptor tipa 2 vezuje IGF-2 sa velikim afinitetom, ali ima mali afinitet prema IGF-1 i insulinu. Čini se da je njegova glavna uloga da razgrađuje IGF-2. U plazmi i drugim biološkim tečnostima, IGFs su vezani za veliku porodicu IGF vezujućih proteina koji ispoljavaju različit stepen afiniteta i regulišu vezivanje IGFs za receptore, ili direktno utiču na ćelije.Regulacija IGFs i IGFBPs je vrlo složena. Nije jasno zašto oba IGF imaju ulogu u ranom embrionalnom razviću a samo IGF-1 ima ulogu u kasnijem fetalnom i perinatalnom rastu. Prema Gluckmanu IGF-2 je dominantan rano u gestaciji, kad placenta ne ograničava dostupnost supstrata. Kasnije tokom gestacije, kada fetus mora da se takmiči sa placentom i majkom za supstrat, i kad je uloga placente ograničavajuća, važno je da sistem IGF bude regulisan ishranom. Sistem bi tada prešao na IGF-1, koji je pod strogom kontrolom ishrane, dok je ekspresija IGF-2 tada smanjena.
Na osnovu animalnih studija, predloženo je da je primarna osovina koja reguliše fetalni IGF-1, a time i fetalni rast, IGF-1 glukozno-insulinska osovina. Fetalni IGF-1 luči se kao odgovor na fetalni insulin, koji je određen transferom placentalne glukoze. Fetalni insulin pre svega deluje kao adipogeni faktor, a njegov uticaj na malu telesnu masu je verovatno posredovan faktorom IGF-1. GH ima mali ali dokaziv uticaj na fetalni rast, takođe putem regulacije IGF-1.
Povećanje IGF-1 u detinjstvu uključilo je ovaj faktor u fetalno programiranje putem složenih mehanizama. Različite studije tvrde da bioraspoloživost i delovanje IGF-1 mogu biti izmenjeni kad god je fetalni rast ugrožen. Nizak IGF-1 (i nizak IGFBP-3) je, kako se čini, indikator fetalne pothranjenosti kod ljudi, kao i kod životinja. Dokaz o vezi izmedju IUGR i niskog IGF-1 potiče iz drastičnog IUGR praćenog kod životinja i ljudi sa mutacijama ili brisanjem IGF-1 gena, kao su razmotrili Cianfarani i saradnici. Pored toga, niski nivoi IGF-1 i IGFBP-3 primećeni su i kod dece sa SGA ali koja nisu pokazala nadoknadu rasta i ostala su niska u poredjenju sa decom normalnog i niskog rasta ali su na rođenju imala adekvatnu veličinu za gestacioni uzrast. Smanjena stopa i abnormalni obrazac sekrecije GH takodje je bio prisutan, nagoveštavajući da defekt osovine GH-IGF-1 koji se održava može nastati kod one dece sa SGA koja ne nadoknade rast postnatalno.

Odnos lekara, medicinskog osoblja, nauke i prakse medicine i društvene zajednice prema majci i plodu

Lekar u odnosu na majku. Postoje dva osnovna razloga za lakše uspostavljanje dijagnoze u trudnoći. Čak i površna, manja, manifestacija nekog simptoma ili problema često je skidanje zavese sa prozora koji postoji celog života ali koji se skrivao dok trudnoća nije skinula zavesu. Drugi razlog olakšane dijagnostike je činjenica da u najvećem broju slučajeva i žena i njena okolina su zabrinutiji za zdravstveno stanje u toku trudnoće. Te dve činjenice dominiraju nad ograničenjem koje nam nameće trudnoća u smislu ograničene dijagnostike ili primene lekova koji nisu dovoljno pouzdani u odnosu na plod.
Lekar u odnosu na plod. U ovom odnosu, ali i da bi se sprečile komplikacije majke, neophodno je da lekar postavi dobru dijagnozu, pravovremeno primeni terapiju i spreči jatrogeno oštećenje zdravlja i majke i fetusa. Tako terapijom koju dobar perinatolog modifikuje u odnosu na etiopatogenetske signale materne kliničke slike, rezultata Doplera, stanja horiona, primene Pregnila i sprečavanja preeklampsije ili, s druge strane, preterane upotrebe terapije kao što je Utrogestan i posledično rađanje dece sa policističnim ovarijumima.

Zaključci i preporuke

Na osnovu dokaza koji su predstavljeni, može se zaključiti da je intrauterino programiranje treći uzročni faktor CVD i glavnih markera rizika, zajedno sa genetskom predispozicijom i načinom života. Veza između suboptimalnog fetalnog rasta i većeg rizika od hipertenzije, CVD i sindroma insulinske rezistencije, ili dijabetesa tipa 2, sada je pokazana u nekoliko populacija i uzrastnih grupa. Fetalni „insulti“ koji se ogledaju u maloj težini na rođenju, disproporciji ili poremećenom placentalnom odnosu označeni su kao faktori rizika za kasnije bolesti. Dalje, fetalna ishrana takođe može uticati na kasniji rizik bez prevelikog uticaja na fenotip i težinu na rođenju, a to je pokazano u nekoliko studija. Kao dodatak resetovanju glavnih hormonalnih osa koje regulišu fetalni rast, mogu postojati neke permanentne strukturne promene koje dodatno povećavaju vulnerabilnost na metabolički stres tokom života. Maternalna ishrana, uključujući njen nutritivni status i uzimanje hrane, verovatno ima važniju ulogu u fetalnom programiranju ovih bolesti u odnosu na ranije spomenute. Iako još uvek nije napravljen pregled, postoji sve veći broj podataka koji podržava teoriju po kojoj neadekvatan rast i nutricija u ranom detinjstvu programiraju hronične bolesti. Dalje, ubrzan rast u visinu i težinu tokom ranog detinjstva, izgleda povećava rizik od hroničnih bolesti udružen sa smanjenim fetalnim rastom. Zatim, smanjen fetalni rast može povećati predispoziciju za gojaznost, a i dodatno povećava rizik od hroničnih bolesti udružen sa gojaznošću.
Regulacija fetalnog rasta i razvoja je izuzetno kompleksna, a mnogi eksperimentalni i epidemiološki podaci koji povezuju prenatalne uticaje i rizik od kasnijih hroničnih bolesti poljuljali su mišljenje da ishrana majke slabo utiče na fetus. Potrebno je mnogo bolje razumevanje razvoja humanog fetusa i maternalne regulacije fetalnog razvoja. Maternalna nutricija može imati dugoročne efekte na potomstvo koji se ne ogledaju u težini na rođenju, ili u bilo kom drugom parametru veličine na rođenju. Drugim rečima, ovo je slab zastupnik maternalnog nutritivnog statusa, kao i kvantiteta i kvaliteta majčine ishrane tokom trudnoće. Zaključeno je da se programiranje kao rezultat fetalne malnutricije može desiti i bez promena veličine na rođenju.
Pušenje tokom trudnoće može biti glavni faktor smanjenog fetalnog rasta, kao i povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti tokom života. Ovo je posebno zabrinjavajuće u zemljama u razvoju gde žene sve više puše u trudnoći. Stoga je promocija prestanka pušenja, naročito u trudnoći, važno sredstvo u prevenciji smanjenog fetalnog rasta. Specifični efekti duvana na građu tela deteta, postnatalni rast i i rizik od hroničnih bolesti moraju biti razjašnjeni. Postoji ozbiljna potreba da se bolje proceni potencijalan doprinos smanjenog fetalnog rasta (u ranom detinjstvu) i njegovog smanjenja riziku od CVD u zemljama u razvoju i populacijama u tranziciji. Dalja istraživanja različitih aspekata modela ranog porekla bolesti moraju da se uklope u odgovarajuću zdravstvenu politiku. Implikacije za strategije intervenisanja Razvoj hroničnih bolesti nastaje kao rezultat kumulativnog rizika tokom čitavog života, a to je pristup koji lako može pomiriti konfliktne teorije koje se baziraju na genetskoj osnovi, fetalno (i ranom postnatalnom programiranju) ili načinu života. Nezavisno da li je predispozicija za CVD i dijabetes melitus tip 2 rezultat genetskih faktora ili fetalnog programiranja, ili i jednog i drugog, ostaje da će ova predispozicija biti ostvarena kada ishrana i način života to dozvole. Značaj javnog zdravlja u programiranju kardiovaskularnih bolesti Značaj javnog zdravlja u vezi između fetalnog rasta i hroničnih bolesti je i dalje kontroverzan. Intervenicije u cilju poboljšanja fetalnog rasta (i rasta u detinjstvu) imaju, u najboljem slučaju, ograničen uticaj na nastanak hroničnih bolesti u odraslom dobu, dok mogu imati i negativne efekte, posebno povećan rizik od carskog reza, ako su intervencije zaista uspešne u poboljšanju fetalne težine. Veličina povezanosti fetalnih parametara na rođenju i kasnijeg rizika od hroničnih bolesti zahteva procenu u smislu poređenja sa onim rizicima koji su posledica načina života. Ishrana i fizička aktivnost koje promovišu gojaznost mogu da rizik od hroničnih bolesti učine još složenijim, jer postoji dokaz da smanjen fetalni rast dalje povećava gojaznost i njene negativne efekte. Fetalno programiranje predstavlja adaptaciju koja je korisna samo kada su uslovi sredine siromašniji. Kada se način života promeni ka izobilju, ove metaboličke adaptacije postaju štetne, i doprinose nastanku većih količina masti u telu, pogoršanju funkcije iscrpljenih β-ćelija sa precipitacijom dijabetesa, i ozbiljnim poremećajima metabolizma lipida i patološkoj koagulaciji. Ako fetalni rast pogoršava i druge faktore, moraju se razmotriti i njihovi indirektni ili direktni efekti. Dalji podsticaji da se poboljša ishrana majke Za razliku od genetskih teorija, fetalno programiranje najčešćih hroničnih bolesti odraslog doba obezbeđuje opravdanje, ukoliko je potrebno, da naglasi optimalni fetalni rast i razvoj. Dugoročne posledice fetalne malnutricije predstavljaju dodatni argument da se veća koncentracija usmeri ka ishrani mladih devojaka i žena, poželjno pre trudnoće, ili tokom same trudnoće, ali što je pre moguće. Ako je šema kardiovaskularnih bolesti ostavljena u našem organizmu pre rođenja, poboljšanje ishrane majke može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti. Osim nastavka ljudske rase, humana reprodukcija nam daje dragoceni pristup informacijama o zdravlju. Trudnoća daje značajan uvid u buduće zdravstveno stanje koje će žena najverovatnije iskusiti i koje može biti uočeno rano na osnovu informacija o toku trudnoće. Dalje, trudnoća otkriva značajne indekse funkcionalnog kapaciteta određenih organa kao i njihovih rezervnih mogućnosti.
U razvoju fetusa, koji se može smatrati delimično stranim telom od strane imunog sistema majke, interakcija između dva organizma je još uvek velika enigma. Poznavanje osnovne nauke i kliničke prakse, kao i našeg uticaja da prevaziđemo patološka stanja kontrolišući placentu, može doneti veliki prosperitet budućim generacijama.